Cannabis Magistral: canabinóides manipulados

Por Adriana Dias | 07 de junho de 2024

Esse conteúdo faz parte da série “Cannabis: Conhecimentos Científicos made in Brazil”, em que o site Green Science Times reproduzirá artigos técnicos e científicos, produzidos por especialistas que compõem o Grupo de Trabalho Farmacêutico da Associação Brasileira das Indústrias de Cannabis (ABICANN).

Nos créditos, acima e no final da página, será possível que você conheça um pouco mais sobre os perfis destas e destes profissionais, que contribuem para orientação de interessados em pesquisas, ciências, saúde e inovações com a planta Cannabis sativa. Acompanhe o artigo desta edição.

Autores: ANFARMAG – Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais

Coordenação: Fábio de Oliveira Costa Junior

1. Características, benefícios e vantagens da manipulação e do produto manipulado

A farmácia magistral é essencial na terapêutica personalizada. A diversidade existente em cada ser, considerando idade, sexo, raça, modus vivendi etc, muitas vezes exige atenção particular e personalizada. Portanto, quando há necessidade de individualização terapêutica, a farmácia magistral é opção que trabalha com a versatilidade posológica, viabilização da associação de fármacos, escolha da forma farmacêutica e excipientes mais apropriados a cada paciente conforme sua necessidade individual, disponibilidade de embalagens apropriadas para aplicação e muitas vezes, o resgate de medicamentos descontinuados, além do acompanhamento farmacoterapêutico pelo farmacêutico. 

De acordo com o Formulário Nacional da Farmacopeia Brasileira (FNFB), 6ª edição, “Produtos Magistrais1 são aqueles obtidos em Farmácias aplicando-se as Boas Práticas de Manipulação (BPM), a partir de: prescrições de profissionais habilitados ou indicação pelo farmacêutico2, dispensados ao usuário ou a seu responsável e que estabelece uma relação prescritor-farmacêutico-usuário.” 

O mesmo FNFB define também o Processo Magistral como o “conjunto de operações e procedimentos realizados em condições de qualidade e rastreabilidade de todo o processo que transforma insumos em produtos magistrais, para dispensação direta ao usuário ou a seu responsável, com orientações para seu uso seguro e racional.”

1 Medicamentos, cosméticos, produtos de higiene, dietéticos e nutricionais, para diagnóstico ou uso em procedimentos médicos, odontológicos e outros manipulados pela Farmácia, até a sua dispensação.

2 Indicação feita pelo farmacêutico, para produtos magistrais sem necessidade de prescrição médica.

A farmácia magistral executa a preparação de produtos sob rígidos controles de processo, de limpeza e de sanitização por meio de Procedimentos Operacionais Padrão e registros, métodos farmacotécnicos descritos, qualificação de fornecedores, auditorias/autoinspeção, controle de qualidade de insumos e materiais, além da utilização de insumos conforme padrão farmacopeico ou literatura oficialmente reconhecida por órgãos sanitários. 

Os documentos e registros de todas as operações são constantemente revisados e atualizados, sendo os treinamentos para capacitação dos colaboradores regularmente aplicados como parte do processo de monitoramento e manutenção da atividade. Portanto, a farmácia de manipulação reúne as condições técnicas, legais e operacionais para manipulação de diferentes medicamentos, cosméticos, preparações homeopáticas, entre outros, para humanos e pets com atenção e respeito aos critérios biofarmacêuticos individuais em cada caso.

Esses controles garantem as Boas Práticas de Manipulação, sendo totalmente rastreáveis por meio de tecnologias de captação de dados utilizados em todas as farmácias magistrais. A farmácia atende plenamente os requisitos de infraestrutura exigida para a manipulação de produtos bem como obrigatoriamente possui Licença Sanitária, Autorização de Funcionamento – AFE, Certidão de Regularidade Técnica (Conselho de classe), Autorização Especial (AE) quando se trata de atividades com insumos e produtos controlados pela Portaria MS SVS nº 344, de 12 de maio de 1998 e demais licenças para realização das atividades.

Entre as diversas vantagens do produto manipulado encontram-se:

– Otimização das concentrações dos fármacos e veículos;

– Possibilidade de variação de doses e vias de administração;

– Utilização de princípios ativos (PA) que não são comercializados ou foram descontinuados;

– Dispensação de uma quantidade individualizada do medicamento;

– Exclusão de ingredientes alergênicos para pacientes com alergias como conservantes, aditivos e perfumes;

– Adequação da formulação para cada tipo de paciente;

– Adequação de forma farmacêutica;

– Adequação de embalagem para conservação, estabilidade e aplicação segura.

Nesse cenário, certamente os cuidados e atenção exigidos no preparo e dispensação de produtos de Cannabis spp. – assim como para quaisquer insumos e produtos controlados – são completamente atendidos pela competência da Farmácia de Manipulação.

1.1.  Produtos manipulados (ou preparação magistral) de Cannabis spp.

A partir das considerações acima descritas, depreende-se a capacidade e abrangência da farmácia magistral para preparar formulações personalizadas de Cannabis spp.

Quando possível, os estabelecimentos farmacêuticos devem se atentar às recomendações da Resolução RDC 327/2019, respeitando especialmente:

– Não considerar produtos de Cannabis para fins medicinais em cosméticos, produtos fumígenos, produtos para a saúde ou alimentos à base de Cannabis spp. e seus derivados, sendo apenas realizadas as apresentações por via oral ou nasal, em formas de liberação imediata;

– Não comercializar os produtos de Cannabis sob a forma de droga vegetal da planta Cannabis spp. ou suas partes, mesmo após processo de estabilização e secagem, ou na sua forma rasurada, triturada ou pulverizada, ainda que disponibilizada em qualquer forma farmacêutica;

– A dispensação deve ser realizada sob a supervisão do profissional farmacêutico, segundo as melhores práticas para seu uso racional; 

– Não realizar qualquer publicidade dos produtos de Cannabis.

No caso da terapêutica utilizando produtos à base de Cannabis, a diversidade de cada caso exige o medicamento personalizado, vindo ao encontro das qualidades e capacidades que a farmácia de manipulação pode oferecer. Encerra-se que a farmácia magistral é um estabelecimento capacitado para preparação de produtos à base de Cannabis, podendo atender uma prescrição médica e todas as premissas regulatório-sanitárias, infraestrutura, boas práticas de manipulação e tecnologias adequados para esse fim.

2. Terapêutica com a preparação magistral

2.1 Prescrição

No que se refere à prescrição de terapia com produtos de Cannabis, é consenso que cada prescritor avalia as necessidades do paciente e decide sobre o tratamento a ser administrado, via de administração e forma farmacêutica mais adequada para adesão ao tratamento. O profissional prescritor tem também a prerrogativa de prescrever medicamentos/preparações com finalidades distintas das que já estejam descritas nas referências reconhecidas (uso off label), desde que entenda que, para tal indivíduo/paciente, os benefícios superem os riscos. 

Para além disso, deve-se considerar a possibilidade de utilização de diversas formas farmacêuticas, a título de exemplo as vias retal e vaginal que são melhores que a oral pela biodisponibilidade do CBD, óvulo ou creme vaginal para endometriose e o supositório para uso infantil como facilitador da administração em crianças resistentes ao uso oral, amparados por estudos farmacotécnicos.

2.2. Relacionamento médico-farmacêutico no cuidado do paciente 

A preparação magistral personalizada representa um cuidado único com cada paciente, estabelecendo segurança no uso e procedimentos para facilitar a adesão ao tratamento. O profissional farmacêutico é responsável pela avaliação farmacêutica da prescrição. Quando há necessidade, cabe ao farmacêutico contatar o profissional prescritor para estabelecer entendimentos sobre a prescrição para realização da futura preparação magistral. 

O farmacêutico magistral possui o “know-how” da orientação e atenção farmacêutica em sua formação e experiência profissional, representando um profissional que apenas soma no acompanhamento do paciente. 

O prescritor é o profissional exclusivo que define o diagnóstico, a dose a ser utilizada, forma de administração e posologia, e contará com o profissional farmacêutico para dispensação, orientação e assistência.

2.2.1. Comunicação farmacêutico x prescritor

Para a divulgação de informações sobre medicamentos manipulados, as farmácias podem fornecer aos profissionais prescritores habilitados, material informativo atualizado e referenciado que contenha os nomes das substâncias ativas utilizadas na manipulação de fórmulas magistrais, segundo a sua Denominação Comum Brasileira (DCB) ou, na sua falta, a Denominação Comum Internacional (DCI) ou a nomenclatura botânica, bem como as respectivas indicações terapêuticas fielmente extraídas de literaturas especializadas e publicações científicas devidamente referenciadas.

Como a terapia canábica é totalmente individualizada, idealmente não existe dose padronizada por patologia, então o monitoramento do paciente pode ser feito semanalmente pelo farmacêutico já que tem facilidade para fazê-lo e auxiliar o médico fornecendo relatórios contínuos documentados, facilitando o controle e beneficiando com um direcinamento mais assertivo, menos efeitos colaterais ou melhor controle deles, além de melhorar a adesão e aderência do paciente ao tratamento.

2.2.2. Interferência entre evolução de dose, monitoramento e acompanhamento

Entre os diversos aspectos contemplados na assistência farmacêutica, o profissional farmacêutico analisa a possibilidade de existência de patologias prévias e uso de outros medicamentos que podem complicar o consumo pela aparição de efeitos secundários e de interações medicamentosas no paciente. 

O CBD é geralmente bem tolerado, com bom perfil de segurança. Até o momento, não existem evidências publicadas de quaisquer problemas relacionados à saúde pública associados ao uso deste (WHO, 2018). Porém, se houver dispensação de produtos contendo outros derivados canabinoides, a posologia vai requerer cuidado com as doses se o paciente apresentar enfermidades respiratórias ou cardiovasculares, por exemplo – incluindo angina, doença vascular periférica, doença vascular cerebral e arritmias. 

Pacientes sem experiência anterior com Cannabis e iniciando a terapia pela primeira vez são advertidos a iniciar com a dose mais baixa e interromper a terapia se ocorrerem efeitos colaterais inaceitáveis ​​ou indesejáveis, por exemplo, desorientação, tontura e perda da coordenação, agitação, ansiedade, taquicardia, dor no peito, pressão arterial baixa/sensação de desmaio, depressão, alucinações ou psicose. Pacientes que já fazem uso de Cannabis requerem maior atenção quando há necessidade de uso medicinal para encontrar a dose ideal.

A administração de Cannabis junto com substâncias depressoras como álcool, benzodiazepínicos, ansiolíticos, ácido gamahidroxibutírico e cetamina devem ser evitadas, pois pode aumentar a sedação do sistema nervoso central, aumento dos efeitos cardiovasculares do cannabis e diminuição do rendimento psicomotor. Também pode tornar metabolismo mais lento de antibióticos e hormônios.

O acompanhamento e monitoramento também incluem observações como: não é apropriado para menores de 18-25 anos; histórico pessoal ou histórico familiar de psicose; grávidas ou mulheres que planejam gravidez ou estão amamentando; atenção para fumantes de tabaco e alcoólatras.

3. Referência e contrarreferência

Os produtos de Cannabis manipulados são uma possibilidade muito recente e acontece ainda de uma forma muito restrita; por conta disso os dados de referência e contrarreferência são escassos ou não existem. Essa ainda é uma 

luta que precisa ganhar voz. É necessário que as discussões e avaliações permitam construir registros da população brasileira que forneçam aos profissionais envolvidos ferramentas mais realistas. Dados sobre farmacovigilância poderiam ser uma fonte irrefutável de informações sobre o uso do canabidiol. Enquanto esse cenário vem sendo construído, a farmácia magistral mantém as referências e contrarreferências baseadas em evidências e informações seguras de fontes reconhecidas pela área médica e legal, encontradas especialmente em diversos países que estão à frente nesse assunto. 

Como já salientado anteriormente, em geral o CBD disponibilizado enquanto insumo está disperso em veículo oleoso – o óleo da própria semente do cânhamo – que contém vários terpenos como mirceno, cariofileno e limoneno, que potencializam o efeito do CBD, efeito conhecido como “Entourage” e é um diferencial em relação aos industrializados disponíveis no mercado brasileiro, a maioria a base de TCM. E, da mesma forma, a atenção farmacêutica no ajuste de dose é sempre fundamental no processo farmacoterapêutico que a farmácia magistral executa.

4.  Protocolos de Dispensação

Os protocolos de dispensação são procedimentos específicos de cada estabelecimento. Estes dão suporte ao monitoramento e acompanhamento de cada paciente e ao procedimento adotado pela assistência farmacêutica para o caso de produtos de Cannabis

Como premissa, a dispensação de produtos de Cannabis acontece exclusivamente por profissional farmacêutico e mediante apresentação de prescrição por profissional médico, legalmente habilitado. O receituário deve seguir as determinações da Portaria SVS/MS nº 344, de 1998 e suas atualizações.

As embalagens e rotulagens de produtos de Cannabis devem possuir características que inibam erros de dispensação e de administração, trocas ou uso equivocado.

5. Farmacotécnica magistral

O desenvolvimento de preparados personalizados e individualizados para pacientes que necessitam de produtos de Cannabis representa um grande diferencial terapêutico que pode ofertar ao prescritor uma observação cautelosa e ajustes pontuais do tratamento.

Apesar de observarmos que em alguns países existem apresentações farmacêuticas variadas contendo Cannabis, a legislação sanitária brasileira atual apenas autoriza as formas farmacêuticas para a administração via oral e inalatória em formas de liberação imediata, como cápsulas e soluções. Em geral o insumo mais disponível atualmente se apresenta na forma de solução oleosa.

Devido às características lipossolúveis do CBD, é recomendado o uso de excipientes lipídicos. Os óleos merecem destaque pois formulações lipídicas podem melhorar a biodisponibilidade dos canabinoides e sua consequente solubilidade e a absorção.

Entretanto, nem todos os lipídios são iguais. Algumas possibilidades que apresentam segurança de uso para administração oral incluem triglicérides de cadeia média (TCM) ou óleos compostos por TCM, como o óleo de coco e triglicérides de cadeia longa (TCL) ou óleos compostos por TCL, como o óleo de milho, óleo de oliva e Maisine® CC, um óleo composto por TCL que também apresenta melhoras na solubilização e aumenta biodisponibilidade oral do canabinol (Gatefosse, 2020).

A título de exemplo, insumos adquiridos na forma de soluções oleosas adquiridas do fornecedor qualificado podem ser diluídos com os óleos mencionados acima ou apenas o ajuste da posologia com uso de aplicadores adequados como conta gotas calibrados, se houver necessidade de ajuste da dose. Essa estratégia atende perfeitamente a prática da personalização com amplos benefícios ao paciente e atendimento da prescrição médica individualizada. 

Os derivados de óleo de milho merecem destaque pois podem ajudar na melhora da palatabilidade. A glicerina também tem sido referenciada em alguns estudos como possibilidade de composição para o veículo contendo CBD. A vantagem de usar parte de glicerina na composição se deve ao fato de esta ser um poliol, ou seja, um álcool que, além de representar característica solubilizante para o CBD, teria finalidade edulcorante para mascarar o sabor desagradável devido ao seu sabor adocicado. Neste caso, o uso de um emulsionante seguro para formulações orais pode ser necessário para garantir a estabilidade da solução. 

Por ter características anfifílicas, a glicerina permite também adicionar flavorizantes e outros edulcorantes hidrofílicos, como a sucralose. Entre os flavorizantes destacam-se os de laranja, limão, cereja, menta, hortelã e framboesa ou outro de preferência infantil, como tutti-frutti, morango ou uva. O polissorbato 80 é um exemplo seguro e muito usual, que permite a formação de uma emulsão que também auxiliaria a reduzir ainda mais o contato da fase oleosa com as papilas gustativas. 

Em suma, para formulações exclusivamente oleosas deve-se considerar qualquer um dos óleos listados, restringir o uso de flavorizantes aos sabores laranja, cereja, framboesa e limão e não incorporar edulcorantes. Para formulações com glicerina é apropriado incorporar tensoativo ou emulsionante para promover a interação álcool-óleo e, consequentemente, o mascaramento adequado do sabor; utilizar qualquer um dos flavorizantes que sejam adequados à preferência infantil ou incorporar edulcorante sucralose.

Recomendado o uso de antioxidantes BHT ou alfa tocoferol ou palmitato de ascorbila em qualquer das situações descritas acima. Outras opções de formulação para a via de administração oral podem ser desenvolvidas a fim de somar na possibilidade de adesão ao tratamento. 

– Característica dos ativos mais disponíveis

Canabidiol (CBD) na forma de solução oleosa. De maneira geral, o canabidiol é um ativo instável, apresenta dificuldades no controle devido variações de obtenção.

 Considerações sobre a pureza: concentração de metais pesados, limites para contaminantes, incluindo resíduos de pesticidas, níveis microbianos, micotoxinas e contaminantes elementares são apresentados com base em considerações toxicológicas e alinhados com os procedimentos existentes da USP para testes e ensaios gerais (SARMA, 2020).

Evitar altas temperaturas.

6. Produtos manipulados orientados para a regulação do Sistema endocanabinóide 

– SEC: desempenha papel fundamental no equilíbrio da fisiologia humana e a falta de endocanabinoides pode gerar uma série de deficiências clínicas. Existem fitoterápicos que produzem efeito nos receptores canabinoides, como por exemplo kawa kawa, cacau, chá verde, equinacea, maca, alecrim, pimenta do reino, trufas negras.

O medicamento manipulado prioriza o melhor resultado terapêutico do paciente minimizando possíveis efeitos secundários, proporciona maior adesão ao tratamento com facilidade no ajuste de doses e acompanhamento/assistência farmacêutica, sempre em ação conjunta com o prescritor para o restabelecimento do SEC. 

7. Legislação

É válido ressaltar inicialmente que, conforme definido pela Lei nº 13.021, de 8 de agosto de 2014, a “Farmácia é uma unidade de prestação de serviços destinada a prestar assistência farmacêutica, assistência à saúde e orientação sanitária individual e coletiva, na qual se processe a manipulação e/ou dispensação de medicamentos magistrais, oficinais, farmacopeicos ou industrializados, cosméticos, insumos farmacêuticos, produtos farmacêuticos e correlatos”.

Segundo define a Resolução RDC nº 67/2007, que “dispõe sobre as boas práticas de manipulação de preparações magistrais e oficinais”, é possível visualizar a série de exigências e controles em processo que devem ser cumpridos pelo estabelecimento farmacêutico para execução das atividades em questão. 

Especificamente aos produtos à base de Cannabis spp. para fins medicinais, os estabelecimentos que desejam fabricar, importar, comercializar, dispensar, monitorar ou fiscalizar, assim como a quem deseja prescrever, devem cumprir os requisitos contidos na Resolução RDC nº 327/2019. Conforme já mencionado 

ao longo desse capítulo, é necessário estar atento às condições, procedimentos, registros e controles em cada etapa do processo para manipular produtos à base de Cannabis spp.

8. Farmacoeconomia

A aprovação da comercialização, prescrição e dispensação de produtos à base de Cannabis abriu um novo caminho dentro do cenário da saúde nacional que está em franca construção. Existem desafios para fortalecer a Cannabis como terapia universalmente aceita, porém, as evidências científicas, farmacológicas e a prática médica evoluem e demonstram continuamente a viabilidade da personalização e dispensação sob o viés individualizado que gera segurança e resultados farmacoterapêuticos incontestáveis.

O setor magistral representou um faturamento de R$ 6,96 bilhões em 2019, levantamento obtido pelas cerca de 8000 farmácias existentes no país. Os dados estão conforme panorama farmacêutico levantado pela Anfarmag, 2019. Essa capilaridade permite o atendimento a pacientes em todo o país.

9. Referências

BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Lei nº 13.021, de 8 de agosto de 2014. Dispõe sobre o exercício e a fiscalização das atividades farmacêuticas. DOU 11/08/2014.

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Portaria SVS/MS nº 344, de 12 de maio de 1998. Aprova o Regulamento Técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial. D.O.U de 15/05/98.  

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução de Diretoria Colegiada – RDC nº 317, de 9 de dezembro de 2019/2019. Dispõe sobre os procedimentos para a concessão da Autorização Sanitária para a fabricação e a 

importação, bem como estabelece requisitos para a comercialização, prescrição, a dispensação, o monitoramento e a fiscalização de produtos de Cannabis para fins medicinais, e dá outras providências. DOU 11/12/2019. 

BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 67, de 8 de outubro de 2007. Dispõe sobre Boas Práticas de 

Manipulação de Preparações Magistrais e Oficinais para Uso Humano em farmácias. DOU 09/10/2007.

ANFARMAG. Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais. Panorama Setorial Anfarmag. 50págs. Disponível em Anfarmag_PANORAMA_SETORIAL_2021.pdf. Acesso em 20.05.2022

ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD. Cannabidiol (CBD). 2018. Disponível em: <https://www.who.int/medicines/access/controlled-substances/CannabidiolCriticalReview.pdf>. Acesso em 02 Jul 2020

DUARTE, A.S. Estudo e proposição de formulação de extrato de cannabis para uso pediátrico no tratamento da epilepsia refratária. Rio de Janeiro (Trabalho de Conclusão de Curso UFRJ), 2017.

FASINU,  P.S.,  et al.,  Current Status and Prospects  for  Cannabidiol Preparations as New  Therapeutic  Agents.  Pharmacotherapy, 2016.  36(7):  p. 781-96

Pharma innovation. Mercado brasileiro de Cannabis medicinal começa a se materializar. Disponível em https://pharmainnovation.com.br/mercado-brasileiro-de-cannabis-medicinal-comeca-a-se-materializar/, acesso em 05.05.2022.

Autores: ANFARMAG – Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais.

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