Cadeia produtiva de insumos

Por Agatha Cardoso | 03 de abril de 2023

Esse conteúdo faz parte da série “Cannabis: Conhecimentos Científicos made in Brazil”, em que o site Green Science Times reproduzirá artigos técnicos e científicos, produzidos por especialistas que compõem o Grupo de Trabalho Farmacêutico da Associação Brasileira das Indústrias de Cannabis (ABICANN).

Nos créditos, acima e no final da página, será possível que você conheça um pouco mais sobre os perfis destas e destes profissionais, que contribuem para orientação de interessados em pesquisas, ciências, saúde e inovações com a planta Cannabis sativa. Acompanhe o artigo desta edição:

Autores: João Maurício Pacheco, Michelle Petini Ribeiro, Brayan Jonas Mano-Sousa, Bruna Cristina Alves, Joaquim Maurício Duarte-Almeida

Coordenação: Fábio de Oliveira Costa Junior.

Introdução
Cannabis sativa L., vulgarmente conhecida como “cânhamo-da-índia” ou maconha, pertence à família Cannabaceae . Considerada dioica (raramente monoica), a planta masculina apresenta maiores diâmetros e tamanhos, suas flores morrem após a liberação do pólen. As plantas femininas sobrevivem por mais tempo e morrem após sua floração ou amadurecimento da semente, se houver fecundação. Além disso, as plantas femininas possuem maior quantidade de canabinoides em suas inflorescências (MONTHONY et al., 2021).

Esta planta tem sido domesticada há milhares de anos e sua versatilidade favoreceu a disseminação. É cultivada em muitos países, sobretudo em zonas de clima quente e temperado, com predomínio de produção comercial na América, na África e na Ásia (MONTHONY et al., 2021)

Origem e Genética
Segundo McPartland, Hegman e Long (2019), o gênero Cannabis tem sua origem na região Central da Ásia. Essa região é o local dos primeiros cultivos, de acordo com dados de arqueologia botânica e análise de pólen fossilizado. A adaptação da C. sativa a diferentes regiões do planeta, provocou alterações nas características fenotípicas da espécie como, por exemplo, o aroma, cor e tamanho. Entretanto, não são necessariamente espécies diferentes como descrito por alguns autores. Desde 2018, é recomendado que seja reconhecida apenas uma única espécie, a Cannabis sativa, composta por subespécies e variedades (MCPARTLAND, 2018). As espécies mais utilizadas no cultivo são denominadas como: Cannabis sativa subsp. sativa, Cannabis sativa subsp. indica e Cannabis sativa subsp. ruderalis (Figura 1).

Há no Brasil, ainda em tramitação na Câmara dos Deputados, o Projeto de Lei 7.270 que visa a regulamentação do cultivo de Cannabis sativa para fins medicinais (BRASIL, 2014). Caso seja aprovado, no artigo 12 especifica que não será permitida qualquer manipulação genética da planta, a utilização, a comercialização, o registro, o patenteamento e o licenciamento de tecnologias genéticas de Cannabis sativa, sendo também proibida a construção, cultivo, produção, manipulação, transporte, transferência, importação, exportação, armazenamento, pesquisa, comercialização, consumo, liberação no meio ambiente e o descarte de plantas geneticamente modificadas (BRASIL, 2014). No entanto, por falta da regulamentação, ainda não há produção de insumos ativos que possam atender a demanda nacional.

Cultivo em área protegida ou em ambiente externo
Nos países onde é permitido, há algumas formas de cultivo: Indoor (cultivo em área protegida) e Outdoor (cultivo em ambiente externo). Existe também o método misto que consiste na utilização de estufas que aproveitam a luz do sol, sendo a sua área protegida das intempéries do clima. A Resolução da Diretoria Colegiada da Anvisa nº 327, no artigo 18, orienta as empresas que visam a fabricação e comercialização desses produtos a importação do insumo farmacêutico nas formas de derivado vegetal, fitofármaco, a granel, ou produtos industrializados (BRASIL, 2019). De acordo com essa Resolução, não é permitida a importação da planta ou de suas partes. O cultivo permanece sem regulamentação no país.

No sistema indoor alguns equipamentos simulam as melhores condições para que as plantas se desenvolvam sem nenhum contato externo, até mesmo os trabalhadores devem entrar na área com roupas especiais para evitar contaminação. O sistema de plantio outdoor depende do ciclo natural das estações do ano, ou seja, o clima externo influencia diretamente na produtividade final.

O artigo 6 do PL 7.187, mencionado anteriormente, determina que “….é proibido a plantação, o cultivo, a colheita e a comercialização de qualquer planta da qual possam ser extraídos estupefacientes e outras substâncias que causem dependência física ou psíquica, salvo quando efetuados exclusivamente para fins de pesquisa científica, elaboração de produtos terapêuticos de uso médico e para fins recreativos. Mas estes devem ser autorizados e registrados pelo Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA) que será responsável pelo seu controle direto, com o aval do Ministério da Saúde. Em caso de aprovação a área de cultivo deve apresentar um Responsável Técnico pelo local de acordo com a Instrução Normativa MAPA Nº 24 de 16/12/2005, profissional registrado no CREA com formação em engenharia agronômica e áreas afins (Biólogo, Eng. de agrônomo, Eng. Florestal, etc.).

Germinação, Substrato e Plantio
A produção de mudas tem certos procedimentos que devem ser adotados para que as genéticas sejam cadastradas corretamente no Registro Nacional de Sementes e Mudas (RENASEM). Sementes importadas não serão aceitas pelo MAPA (apreendidas) se não constar o certificado fitossanitário juntamente ao pacote de envio.

As sementes de Cannabis sativa são consideradas fotoblásticas negativas, ou seja, a germinação ocorre na ausência de luz. O método de germinação mais comum é demonstrado na Figura 2. O primeiro passo consiste na embebição das sementes em água, até que fiquem túrgidas. Posteriormente, a semente deve ser colocada em um ambiente úmido (> 75%), escuro e relativamente quente (28 ºC) para que ocorra o rompimento do tegumento pela protrusão da radícula. Quando emergir a radícula, é o momento da semeadura.

A semente deve ser plantada com a radícula em direção ao solo devido ao seu fototropismo. A radícula possui fototropismo negativo, ou seja, cresce em direção contrária da luz. Na parte superior da semente são encontrados os cotilédones da plântula que possuem fototropismo positivo, devido a capacidade de realizar fotossíntese, mesmo possuindo uma reserva para o seu crescimento inicial.

Com relação ao solo e/ou substrato utilizado para o cultivo da Cannabis sativa, há uma diversidade de componentes para melhorar a qualidade física e química do substrato. No caso de cultivos em outdoor, técnicas convencionais são utilizadas para melhorar a qualidade
física (aração, gradagem, adição de produtos) e química do solo (fertilização, interação com rizobactéria e micorrizas). No caso de cultivos protegidos em estufa (Indoor), utilizando vasos, os substratos mais comuns podem ser visualizados na Figura 3, são eles: pó e fibra de
coco (a), perlita (b), vermiculita (c), turfa (d), areia (e), entre outros, podem ser utilizados em conjunto ou separadamente (BERNSTEIN et al., 2019). Normalmente o substrato possui pouco ou nenhum nutriente, sendo necessário fertirrigação (irrigação com sais diluídos na
água).

As sementes produzidas para a indústria podem ser regulares ou feminizadas. Naturalmente as sementes são regulares, ou seja, apresentam possibilidades de gerar plantas masculinas e femininas. Já as feminizadas passam por um processo de melhoramento genético
e com o uso de hormônios específicos, possibilitando a produção apenas de plantas femininas, a partir de sementes.

Propagação vegetativa
A propagação vegetativa consiste na retirada ou na separação de partes da planta (células, tecidos, órgãos ou propágulos) para obtenção de um outro indivíduo com as mesmas características genéticas (reprodução assexuada), ou seja, um clone. Algumas variedades genéticas de Cannabis sativa possuem maior facilidade no enraizamento de partes vegetativas. Já outras, é necessário a utilização de fitohormônios, fungicida e bactericida (LATA et al., 2016).

Na Figura 4 pode-se observar alguns tipos de clonagens, em que a estaquia é o método mais comum para a propagação da Cannabis. No entanto, há relatos da utilização de alporquia. A mergulhia e, principalmente, a enxertia exigem estudos preliminares. Todas essas metodologias citadas são utilizadas nas culturas como café, laranja, limão, entre outras (FRANZON et al., 2010).

Manejo
As pesquisas em manejo com a Cannabis sativa no Brasil são raras ou inexistentes, devido a lei em vigor. Desta forma é impossível fazer comparações agronômicas com cultivo em outros países. Temos apenas relatos feitos por cultivadores que possuem liminar judicial, também não descritos na literatura científica.

A produtividade está atrelada ao manejo adequado e deve ser diretamente apoiada na pesquisa, principalmente em parceria com institutos de pesquisas, universidades e empresas interessadas que poderiam fomentar uma rede de informação. A pesquisa em manejo de Cannabis sativa ainda é muito restrita em nosso país, depende de autorizações especiais que muitas vezes demandam um longo tempo de espera e ainda são poucas se comparada a experiência agronômica do Brasil em outros cultivos. Os pontos mais importantes no manejo de Cannabis sativa estão descritos na Figura 5. É importante salientar que em todos os 12 pontos mencionados, um grupo de pesquisa deverá ser criado, pois, cada área de plantio possui suas particularidades.

NUTRIÇÃO
As plantas não absorvem moléculas orgânicas via raiz ou pela folha na sua forma mineral. Assim, para que a planta absorva, por exemplo, fósforo dentro de uma molécula orgânica, os microrganismos (fungos e bactérias) precisam biotransformar para o solo. No caso dos fertilizantes minerais, sua composição é construída com todos os componentes que as plantas necessitam para absorção. No entanto, a extração em jazidas ou a necessidade de combustão para a obtenção do insumo, como é o caso da ureia, prejudicam o meio ambiente
(REETZ, 2017). Não existem pesquisas comprovando que a utilização de adubação mineral possa causar problemas à saúde das plantas e animais.

O cultivo com adição de nutrição mineral não requer, necessariamente, a utilização de defensivos agrícolas convencionais. Existem plantios com fertilização mineral que adotam defensivos permitidos em agricultura orgânica. Recomenda-se que, para plantas medicinais, Cannabis sativa por exemplo, devem ser evitadas aplicações de qualquer produto via foliar 15 dias antes da colheita, independente da molécula.
Os minerais absorvidos pelas plantas podem ser divididos em macronutrientes (necessita em maior quantidade) e micronutrientes (necessita em menor quantidade). Os macronutrientes em ordem de maior necessidade seriam: carbono (C), hidrogênio (H),
oxigênio (O), nitrogênio (N), fósforo (P), potássio (K), cálcio (Ca), magnésio (Mg) e enxofre (S). Já os micronutrientes, em ordem de maior necessidade são: ferro (Fe), manganês (Mn), boro (B), molibdênio (Mo), cobre (Cu), zinco (Zn), cloro (Cl), níquel (Ni), cobalto (Co) e
silício (Si) (ARNON; STOUT, 1939).

Os nutrientes, de origem orgânica ou mineral, podem ser divididos em nutrientes: altamente móveis e imóveis, ou seja, dependendo do mineral ocorre uma mobilidade maior ou menor dentro da própria planta (Figura 6). Os sintomas de deficiência dos minerais na
planta podem aparecer na parte basal da copa, como é o caso do nitrogênio. Já os sintomas de deficiência de elementos imóveis aparecerão no topo da planta, pois ela não consegue transferi-los da parte basal para a superior, como é o caso do Ca e B (MALAVOLTA 1987).

O excesso de um nutriente pode bloquear a entrada de outro, como é o caso do potássio, bloqueando a absorção do cálcio e do magnésio. Da mesma forma pode ocorrer com o pH, apresentando muito ácido ou básico. Malavolta (2006) esboçou essa correlação na Figura 7, onde é possível visualizar o espectro de absorção dos minerais em relação ao pH do meio.

Com relação à produtividade e o custo dos fertilizantes aplicados em doses crescentes, percebe-se uma queda na produtividade quando o fertilizante é aplicado em excesso. Além de disponibilizar mais nutrientes do que a planta é capaz de metabolizar, o excesso salino acidifica a rizosfera, podendo ocasionar a morte da planta (HIGASHIKAWA, 2000). O mesmo ocorre quando a planta é malnutrida, ocasionando problemas em seu metabolismo e reduzindo a sua produtividade, aumentando a susceptibilidade ao ataque de pragas e doenças.

Uma pesquisa realizada por Bernstein e colaboradores (2019) avaliou a quantidade de canabinoides presente nas flores e folhas localizadas próximas às inflorescências e comparou com o tipo de adubação utilizada. Os vários suplementos nutricionais testados (P, NPK e ácido húmico) provocaram mudanças distintas no conteúdo de canabinoides nas flores, bem como nas folhas da inflorescência como pode ser visualizado na Figura 8.

PODA
O sistema de podas para Cannabis sativa assemelha-se às técnicas utilizadas na fruticultura. O objetivo central é melhorar a arquitetura da planta para que ela aproveite com maior eficiência a fonte luminosa (sol ou suprimento luminoso). A condução e a poda dos galhos contribuem para que a planta tenha uma estrutura mais adequada para suportar flores mais pesadas. Alguns fatores como os ventos e a disponibilização de cálcio são diretamente responsáveis pela estrutura da planta e a formação de lignina (agente cimentante). Um trabalho
realizado por Massuela e colaboradores (2022) estudando poda de topo (retirada da gema apical) mostrou que ao realizar este tipo de técnica a planta produz cerca de 19% a mais de inflorescências (Figura 9). Também houve um menor acúmulo de flores na parte basal da
planta.

CONTROLE DE PRAGAS E DOENÇAS
A prevenção sempre será a melhor solução para evitar a incidência de infestação de pragas e doenças, assim o manejo adotado na cultura irá determinar a saúde do cultivo. Sabe-se que plantios equilibrados nutricionalmente, ambientes com circulação de ar adequados e temperaturas estáveis ao longo do dia (23 a 28 ºC – dia e 21 a 23 ºC – noite) tendem a evitar esses tipos de problemas. Caso ocorra, é importante a utilização de defensivos autorizados para culturas orgânicas, certificados pela IBD (Associação de Certificação Instituto Biodinâmico). Até o momento, não há recomendações autorizadas para o cultivo, pois inexistem informações sobre pragas e doenças neste cultivo no Brasil. Uma metodologia importante e necessária para cultura da Cannabis sativa, direcionada a produção de medicamentos, seria o cultivo em áreas isoladas (estufas agrícolas ou áreas 100% indoor).

Essa prática ajudaria a evitar exposição da matéria-prima a possíveis resíduos presentes no ar (partículas suspensas), formando uma barreira física contra pragas e doenças (MONTHONY et al., 2021). Para prevenção e controle, o esquema mostrado na Figura 5 deve ser realizado em particular para cada área, reduzindo problemas futuros.

As principais pragas descritas nos cultivos de Cannabis sativa em outros países estão apresentadas na Tabela 1. Os insetos lideram, como os mais preocupantes na infestação do cultivo, seguidos pelos ataques de fungos. Plantas inadequadamente nutridas (pela falta ou excesso de nutrientes, ou até mesmo pela oscilação do pH) tendem a aumentar a incidência de pragas. A remediação química deve ser adotada somente em último caso, em que todo o manejo de prevenção não foi suficiente para a disseminação destas pragas. Armadilhas colantes são importantes em qualquer local de cultivo, verificar quais insetos predominam na área, e dependendo do tamanho do perímetro podem ajudar no controle da população. A melhoria na circulação de ar dentro de estufas agrícolas ajuda a prevenir ataques de insetos e ácaros, corroborando também para uma menor incidência de fungos, evitando o acúmulo de água na superfície das folhas (PURQUERIO; TIVELLI, 2009).

Nos últimos anos, o controle biológico vem ganhando espaço na agricultura convencional e, consiste na utilização de insetos, fungos e bactérias no ataque de pragas que prejudiquem o andamento do cultivo. Um exemplo de controle biológico está na uso das joaninhas, predadoras de pulgões (Hemiptera, Aphididae) e alguns tipos de ácaros e do fungo denominado de Beauveria bassiana que ataca diretamente insetos (PRESTES et al., 2015).

Os insetos possuem diferentes metabolismos quando comparados aos ácaros (aracnídeo). Desta forma, existem os inseticidas e acaricidas já autorizados pelo MAPA utilizados em outras culturas. No caso da Cannabis sativa, recomenda-se a utilização de defensivos autorizados para culturas orgânicas (IBD). No caso de fungos, existem produtos regulamentados pelo MAPA que poderiam ser utilizados como protetores ou de contato, sistêmico ou erradicante. No caso de bactérias e vírus, os produtos registrados para uso em plantas poderiam ser utilizados, mas normalmente são inviáveis. Aconselha-se a eliminação dos vetores, descarte de substratos contaminados e a limpeza de ferramentas. No entanto, qualquer que seja o tratamento escolhido, é necessário seguir o controle estabelecido para resíduos de agrotóxicos no Brasil, de acordo com a RDC 26/2014 e na Farmacopeia Brasileira vigente.

COLHEITA, SECAGEM, PROCESSAMENTO E CURA
A colheita da Cannabis sativa assemelha-se a de frutas em geral. Existe um ponto na curva de crescimento que favorece a máxima produtividade, onde a maior quantidade de tricomas e a quantidade máxima de terpenos pode diferir de acordo com a subespécie
(Cannabis sativa subsp. sativa ou Cannabis sativa sub indica, por exemplo).

No caso da Cannabis sativa o período de colheita é determinado através da maturação dos tricomas (Figura 10). Assim, é necessária a utilização de uma lupa para verificar a maturação através da observação dos pistilos. Quando os tricomas apresentar coloração âmbar em cerca de 70% a 90% da sua totalidade, é o momento ideal para colheita: sendo que para a C. sativa subsp. sativa a recomendação é de 70%, e C. sativa subsp. indica 90% âmbar. Uma quantidade maior de tricomas translúcidos possuem uma quantidade maior de THC e os tricomas âmbar possuem maior diversidade de canabinoides (MASSUELA et al., 2022).

A cabeça do tricoma glandular cresce mais espessa e mais bulbosa à medida que as vesículas secretoras produzem óleo e o empurram em direção à cutícula (Figura 10). A cabeça eventualmente amadurece e cai quando o processo de florescimento se aproxima da sua conclusão. Essa etapa é muito importante para obter o máximo de rendimentos em THC e/ou CBD, pois a época da colheita do material vegetal deve se basear tecnicamente nessa fase (LIVINGSTON et al., 2020; MASSUELA et al., 2022). Se ocorrer a queda da cabeça do tricoma, significa que a planta atingiu o ápice da maturação e a maioria dos canabinoides já não estão presentes nas inflorescências e farmacologicamente não terá o efeito desejado, sendo necessário o recomeço do plantio (Figura 11).

A resina contendo os canabinoides é produzida nas inflorescências e folhas da Cannabis sativa. As maiores concentrações são encontradas nas inflorescências, seguidas pelas folhas, caule e raiz. A concentração dos canabinoides depende também de outros fatores, como a região e a quantidade de luz disponível, o clima e a forma de cultivo (REINHARDT; MIDIO, 1993). Métodos de hibridização têm produzido numerosas culturas que chegam a conter 20% do principal psicoativo, o THC, no material vegetal (Flajšman et al., 2021).

CANABINOIDES NATURAIS
Química dos canabinoides
Os canabinoides são compostos característicos da Cannabis sativa, mas não exclusivos. Eles são produzidos como mecanismo de defesa contra agentes biológicos (ELSOHLY et al. 2017) e físicos (RUSSO, 2011), exercendo funções na perpetuação da espécie. Considerados estruturas complexas, os canabinoides são classificados como terpenofenólicos (C21 ou C22), sendo sintetizados por meio de duas vias (Figura 12).

BIOSSÍNTESE
A via metileritritol-fosfato (MEP) origina a porção terpenoide da sua estrutura, com o geranil pirofosfato (GPP) formado a partir do piruvato (Figura 12). A via biossintética da parte fenólica é a policetídica, com os ácidos graxos dando origem ao ácido olivetólico (OLA). Sequencialmente, com a junção do GPP e do OLA ocorre a formação do primeiro canabinoide, o ácido canabigerólico (CBGA) (CARVALHO et al, 2017; ANDRE; HAUSMAN; GUERRIERO et. al., 2016).

O CBGA é o precursor para as oxidociclases gerar três ácidos canabinoicos; o ácido tetrahidrocanabinólico (THCA), ácido canabidiólico (CBDA) e ácido canabicromeno (CBCA). Esses ácidos, em uma segunda etapa, podem sofrer descarboxilação e gerar as respectivas formas neutras dos canabinoides; tetrahidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD) e canabicromeno (CBC) (THAKUR; DUCLOS; MAKRIYANNIS, 2005). A degradação desses canabinoides pode acontecer por meio da exposição à luz, irradiação UV-B, elevadas temperaturas, agentes oxidativos e armazenamento prolongado. Quando isso acontece, outros canabinoides podem se formar. O canabinol (CBN) e o delta-8-tetrahidrocanabinol são produtos de degradação do THC, já o canabiciclol (CBL) do CBC (HAZEKAMP, 2008).

Mais de 100 canabinoides já foram identificados e descritos (AIZPURUAOLAIZOLA et al. 2016). Dentre eles, o THC se tornou o principal marcador químico da Cannabis sativa, juntamente com o CBD (FISCHEDICK, 2015). O THC e o CBD são produzidos nas plantas frescas em sua forma ácida THCA e CBDA, respectivamente, resultando na forma neutra após a ação não enzimática de fatores físicos, como calor e luz
(DE BACKER et al., 2009).

CANABINOIDES SINTÉTICOS
A partir de 1960 diversos análogos sintéticos do Δ9-THC foram desenvolvidos com a finalidade de possuírem a mesma ação terapêutica da Cannabis sativa em relação a analgesia e atividade anti-inflamatória. Vale ressaltar que seus metabólitos possuem diversas atividades biológicas, podendo atuar como agonistas, antagonistas neutros e agonistas inversos dos receptores CB1.

JWH-018 (1-pentil-3-(1-naftoil) indol) foi o primeiro canabinoide sintético análogo ao THC a ser identificado, sendo este considerado o padrão de referência analítico (HENRIQUES, 2018; GIUDICE, 2017). Sua produção é de grande interesse, mas há certas inconveniências quanto ao seu efeito psicotrópico e uma possível dependência (HONÓRIO, 2006). Sua síntese se baseia na reação do cis-cicloexenodiol 1 com o Olivetol 2. O primeiro fármaco a partir de um análogo do THC foi o Dronabinol (Marinol®), este possui estrutura semelhante ao THC natural, ou seja, ele é um agonista de receptores CB1 (SOUZA, 2017).

Um outro exemplo válido de mencionar é a Nabolina (Cesamet®) um agonista dos receptores CB1, distribuída pela Valeant Pharmaceuticals Internacional. Indicado para tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (SOUZA, 2017). Esse composto é produzido majoritariamente na China e são comercializados em forma de pós, o nível de pureza pode variar de 75% a 90%. Geralmente os nomes se dão a partir das denominações químicas, por exemplo, APICA, de N-(1-adamantil)-1-pentil- 1H-indole-3-carboxamida, e APINACA, de N-(1-adamantil)-1-pentil-1H-indazole-3-carboxamida2 (HENRIQUES,2018). Estas podem ser divididas em sete grandes grupos estruturais (GIUDICE, 2017):

● naftoindoles (JWH-018 e JWH-073);
● naftilmetilindoles; naftoilpirroles; naftilmetilindenos; fenilacetilindoles (JWH-250);
● cyclohexilfenois (CP47, 497);
● canabinoides clássicos (HU-210).
Estes por sua vez podem ser divididos em gerações, 1ª, 2ª e 3ª geração, e pela
separação por estruturas químicas, sendo as subclasses (SEELY et al., 2012):
● Naftoindois (JWH- 015, JWH-018, JWH-019, JWH-073, JWH-081, JWH-122,
JWH-200, JWH-210 e JWH-398);
● Fenilacetilindois (JWH-203, JWH-250, JWH-251, e RCS-8);
● Benzoilindois (RCS-4 e AM694);
● Ciclo-hexilfenóis (CP 47,497 C7 e análogos C8)
● Dibenzopiranos (HU-210)

Dos produtos já disponibilizados no mercado, podemos citar o dronabinol (Marinol®) de 2,5; 5 e 10 mg, onde se tem estudos que comprovam sua eficácia como analgésico e nos sintomas da esclerose múltipla. Entretanto, apresenta efeitos adversos importantes que limitaram seu uso (LESSA, 2016; SOUZA, 2017). Outro é a nabilona (Cesamet®), semissintético do THC, disponível no mercado em cápsulas orais de 1 e 2 mg.

Este, por sua vez, possui o efeito terapêutico mais prolongado do que o THC e maior meia vida. É indicada como antiemético para pacientes em tratamento com quimioterápicos (LESSA, 2016). Há alguns estudos que comprovam sua efetividade quando comparada a outros medicamentos, mas apresentou efeitos adversos significativos, principalmente sedação e euforia (LESSA, 2016).

NORMATIVAS – INSUMOS SINTÉTICOS X INSUMOS NATURAIS
Há uma grande discussão sobre os efeitos dos canabinoides sintéticos frente aos naturais que será abordada em outro capítulo neste Guia. No entanto, quanto a legislação brasileira, as empresas que desejam fazer o registro de medicamentos à base de canabinoides sintéticos (fitofármacos) devem seguir o regulamento de medicamentos específicos, de acordo com a RDC 24/2011.” Entretanto, empresas que desejam fabricar os Produtos de Cannabis devem importar os insumos observando o art. 22. da RDC 327/2019 que menciona: “Apenas
as empresas fabricantes que possuam Certificado de Boas Práticas de Fabricação (CBPF) de medicamentos emitido pela Anvisa ou as empresas importadoras que cumprem com as Boas Práticas de Distribuição e Armazenamento de medicamentos, podem solicitar a Autorização Sanitária e fabricar os produtos de Cannabis.

Os insumos ativos farmacêuticos (IFA) de canabinoides naturais devem ser importados de empresas que possuem as Boas Práticas Agrícolas e de Colheita (GACP) e comprovar que a fabricação das matérias-primas está em conformidade com as regras do país de origem. A empresa deve importar o insumo farmacêutico ativo (IFA) de canabinoides naturais nas formas de derivado vegetal, fitofármaco, a granel, ou produto industrializado. É vedada a importação da planta ou partes desta. De acordo com as normativas para registro da Anvisa, a normativa a ser aplicada é a RDC 200/2017 (produtos novos) se o IFA for sintético ou semissintético; RDC 24/2011 (medicamento específico), se o IFA for isolado de um vegetal ou altamente concentrado; e RDC 26/2014 (medicamento fitoterápico) para um IFA com todos os produtos do metabolismo primário e secundário da Cannabis sativa.

PRODUÇÃO E GARANTIA DA QUALIDADE DE INSUMOS NATURAIS
Os Insumos Farmacêuticos Ativos Vegetais são preparados de acordo com a composição química desejada. Desta forma, as técnicas e os solventes utilizados podem produzir diferentes composições. A produção de IFAs a base de Cannabis sativa mais usual utiliza a técnica de Extração por Fluído Supercrítico: Extração por fluído supercrítico com CO2.

A produção de extrato padronizado de Cannabis sativa pela farmacopeia alemã (DAB 2020), reconhecida pela Anvisa, está descrita em monografia cuja técnica preferencial utiliza o gás CO2 como solvente, também conhecida como Extração CO2 Supercrítica. A Extração Supercrítica trata-se da submissão de um material a temperatura e pressão acima de um ponto crítico, possibilitando que o gás CO2 seja utilizado como solvente em extrações sólido-líquido. No extrato obtido deve conter de 1 a 25% (m/m) de THC, sem limites para CBD. Esse extrato é refinado, caso necessário, com triglicerídeo de cadeia média. A descarboxilação dos compostos ácidos (THCA, CBDA, por exemplo) é realizada durante a extração ou na secagem. Apesar das inflorescências possuírem maiores teores de canabinoides, muitas empresas têm utilizado os caules devido a possibilidade de se obter concentrações de CBD superiores às de THC. Dessa forma, essas empresas podem aumentar a escala de produção.

Extração com propano ou butano ou GLP
O Gás Liquefeito de Petróleo (GLP) também tem sido citado como solvente de escolha na extração por fluído supercrítico. O GLP é uma mistura de propano e butano que possui propriedades semelhantes às do CO2, como não deixar resíduos tóxicos nos extratos e
permitir maior solubilidade dos solutos. Apresenta como vantagens, o alto rendimento em um menor tempo, menor consumo de solvente e operação em pressões e temperaturas mais baixas, o que gera menor custo de extração. Por ser altamente inflamável, é recomendado o uso em sistema fechado, para evitar acidentes com o butano. A extração com butano é uma das escolhidas para favorecer a obtenção de THC (até 90%) e terpenos na matéria vegetal.

Garantia da qualidade dos insumos
Os insumos devem ser avaliados quanto a sua pureza, determinação de matéria estranha, umidade, conteúdo de cinzas solúveis e insolúveis, determinação de resíduos de agrotóxicos e determinação qualitativa e quantitativa dos compostos ativos. Esses procedimentos estão descritos na Instrução Normativa nº 39 de 2019 (ANVISA, 2019) e serão abordados com maiores detalhes no capítulo XX. Essas análises devem ser realizadas visando monitorar a produção desde o cultivo até a entrega ao cliente, sempre visando manter a qualidade do produto medicinal. No entanto, na produção dos insumos vegetais é necessária a manutenção das boas práticas de manipulação e controle, pois os compostos ativos podem ser reduzidos pelos manejos e cuidados na sua manipulação durante o processo de cultivo e pós cultivo. Se essa linha de produção possuir procedimentos padrão e pessoas qualificadas para tomar medidas preventivas e corretivas, os produtos estarão sempre em conformidade com as normativas legais. A avaliação da qualidade das matérias-primas pode ser terceirizada
conforme a Resolução da Diretoria Colegiada – RDC no 268 (BRASIL, 2019).

Considerações finais
O conteúdo desse capítulo tem como objetivo dar ao leitor conhecimentos superficiais de algumas etapas importantes no cultivo da Cannabis sativa. Como a legislação vigente em nosso país ainda não permite o cultivo, a maioria das técnicas e experiências repassadas aqui foram obtidas da literatura e/ou de particulares que possuem autorização judicial para este fim. Compreendemos que em nosso país possui diversos climas e tipos de solos que precisam ser testados para se obter os melhores rendimentos da colheita.

Referências
AIZPURUA-OLAIZOLA, O. et al. Evolution of the Cannabinoid and Terpene Content during the Growth of Cannabis sativa Plants from Different Chemotypes. Journal of Natural Products, v. 79, n. 2, p. 324-331, 2016. ANDRE, C. M.; HAUSMAN, J. F.; GUERRIERO, G. Cannabis sativa: the plant of the thousand and one molecules. Frontiers in Plant Science, v. 7, 2016.

ARNON, D. I.; STOUT, P. R. The essentiality of certain elements in minute quantity for plants with special reference to copper. Plant Physiology, v. 14,2, p. 371–375, 1939.

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Este texto é uma contribuição de conteúdo para melhor direcionamento dos interessados no tema. Não foi exigido metodologia ABNT, podendo ou não ser adotado pelos autores. Foi orientado um texto que possa guiar, nortear o leitor para se desenvolver e dar sequência no assunto. Podendo haver contato com os autores para parcerias, sugestões. A ABICANN se coloca como uma facilitadora para o desenvolvimento técnico científico sobre cannabis e canabinoides pois temos a missão de auxiliar o setor.

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