Cannabis medicinal na saúde animal: da fundamentação científica à Assistência Farmacêutica

Por Agatha Cardoso | 27 de abril de 2023

Esse conteúdo faz parte da série “Cannabis: Conhecimentos Científicos made in Brazil”, em que o site Green Science Times reproduzirá artigos técnicos e científicos, produzidos por especialistas que compõem o Grupo de Trabalho Farmacêutico da Associação Brasileira das Indústrias de Cannabis (ABICANN).

Nos créditos, acima e no final da página, será possível que você conheça um pouco mais sobre os perfis destas e destes profissionais, que contribuem para orientação de interessados em pesquisas, ciências, saúde e inovações com a planta Cannabis sativa. Acompanhe o artigo desta edição.

Autores: Diego Fontana de Andrade, Magda Medeiros e Nathânia Santiago

Coordenação: Fábio de Oliveira Costa Junior.

1. O sistema endocanabinoide em animais

1.1. o sistema endocanabinoide (SEC)

Descoberto apenas na década de 1960, o sistema endocanabinoide (SEC) está presente em quase todos os animais, dos mamíferos aos filos mais primitivos. Com exceção dos filos Protozoa e Insecta, componentes do sistema endocanabinoide foram encontrados em todos os animais incluindo vertebrados (mamíferos, aves, répteis e peixes) e invertebrados (ouriços-do-mar, sanguessugas, mexilhões, nematóides e outros) (Silver, 2019). A presença deste sistema em todas essas espécies de animais indica sua grande importância e a necessidade de entender sua função em cada espécie. 

O SEC tem sido relacionado à manutenção da homeostase (Alger, 2013). Para manter o equilíbrio do corpo, a integridade estrutural e funcional, o SEC protege o equilíbrio bioquímico controlando funções fundamentais em todo o corpo (Zou e Kumar 2008; Maccarrone, 2017). O SEC abrange os ligantes endógenos conhecidos como endocanabinoides (eCBs), suas enzimas biossintéticas e catabólicas e seus receptores correspondentes (Parcher et al., 2006). Os dois endocanabinoides endógenos melhor caracterizados até o momento são a anandamida (AEA) e o 2-araquidonoil glicerol (2-AG), cada um com afinidades diferentes para os seus receptores principais (Papagianni e Stevenson, 2019). Estes são produzidos sob demanda por enzimas nas membranas neuronais pós-sinápticas, onde a produção é iniciada por um aumento do nível de íons cálcio (Hartsel et al., 2019), após trauma ou intensa despolarização.  O 2-AG é formado a partir de precursores de fosfolipídios de membrana através da ativação sequencial de duas enzimas distintas, a fosfolipase C e a diacilglicerol lipase. (ver em Russo & Hohmann, 2013). A anandamida é biossintetizada a partir de N-araquidonoilfosfatidiletanolamina (NAPE) através de várias vias que incluem enzimas como fosfolipase A2, fosfolipase C e fosfolipase D hidrolisadora de N-acetilfosfatidiletanolamina (NAPE-PLD). 

Uma vez liberados, os endocanabinoides se ligam em receptores acoplados à proteína G localizados nas superfícies das células pré-sinápticas, como o receptor canabinoide 1 (CB1), o mais estudado, e o receptor canabinoide 2 (CB2) (Silver, 2019). A ativação destes receptores determina uma rápida modulação da liberação de neurotransmissores, o que pode modular processos biológicos essenciais, como a plasticidade neuronal, a dor, a ansiedade, a inflamação, a neuroinflamação, a memória, a função imunológica, a regulação metabólica e o crescimento ósseo (Mackie, 2006). A AEA é hidrolisada pela enzima amida hidrolase de ácido graxo (FAAH) em produtos de degradação ácido araquidônico e etanolamina, enquanto que o 2-AG é hidrolisado principalmente por a enzima monoacilglicerol lipase (MGL) em produtos de decomposição ácido araquidônico e glicerol e a uma menor extensão pelas enzimas ABHD6 e ABHD12. A FAAH, que é uma enzima pós-sináptica, pode controlar os níveis de anandamida próximos aos locais de síntese, enquanto a MGL, uma enzima pré-sináptica degrada o 2-AG após a ativação do receptor CB1. As vias de inibição destas enzimas também representam alvos terapêuticos já que isso aumentará os níveis de endocanabinoides (Di Marzo, 2018). 

Os eCBs são rapidamente reabsorvidos e então catabolizados muito rapidamente, o que resulta em uma meia-vida muito curta. A produção de eCB ocorre localmente na membrana celular e influencia principalmente o tecido contíguo. Os eCBs estão sujeitos a uma rápida recaptação e transporte dentro da célula (através de transportadores extra e intracelulares, que movimentam os eCBs dentro da célula, onde se acumulam e posteriormente, sofrem degradação enzimática (Silver, 2019).

Apesar dos efeitos biológicos dos canabinoides ocorrerem pela ativação de receptores CB1 e CB2, compostos canabinoides podem se ligar e modular um grupo altamente heterogêneo de receptores, como:  receptores ligados à proteína G (GPCRs) órfãos como GPCR 55 (GPR55), GPR18 e GPR110; receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARα, PPARγ, PPARδ); receptores ionotrópicos, como os receptores de potencial transiente vaniloides, da subfamília da Anquirina (TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4 e TRPA1) e da subfamília M (TRPM8) e canais iônicos para neurotransmissores, como o receptor de serotonina 1A (5-hidroxitriptamina 5HT1A), glicina e o receptor GABAA (GABAAR) (ver em Riquelme-Sandoval et al., 2020). 

Os receptores CB1, como membros da família de receptores de proteína acoplados à proteína G (GPCR), são categorizados como um receptor tipo rodopsina classe A. Receptores CB1 são expressos principalmente no sistema nervoso central e no sistema nervoso periférico, onde modulam a liberação de diferentes sistemas de neurotransmissores, mas também são expressos nos coração, vasos sanguíneos, fígado, pulmões, sistema digestivo, gordura e espermatozóides (Makie et al., 2006). Anatomicamente, sua expressão está mais concentrada no sistema nervoso central, com alta densidade no córtex, hipocampo, saída dos gânglios da base e cerebelo. As diferenças intraespécies e interespécies são comuns em termos de sítios anatômicos e densidade de receptores canabinoides. Esses receptores, em humanos, não são encontrados no tronco cerebral, região responsável por funções autônomas vitais, como respiração e frequência cardíaca, o que determina ótima segurança do uso de canabinoides em humanos (Hartsel et al., 2019). Como enfatizaremos adiante, embora a estrutura do receptor CB1 seja semelhante em todas as espécies de mamíferos, a localização anatômica e a densidade de receptores diferem entre e dentro das espécies (Hartsel et al., 2019). Ou seja, agonistas e antagonistas de receptores CB1 podem ter efeitos muito diferentes de uma espécie para outra.  

O receptor canabinoide 2 foi encontrado principalmente em células do sistema imunológico, do baço e das tonsilas (Pertwee, 2001), onde modulam a liberação de citocinas através principalmente da inibição de adenilciclase (Howlett et al., 2002). O receptor CB2 também está presente no SNC, onde é altamente expresso na micróglia, bem como em astrócitos, oligodendrócitos, tronco neural/progenitor células, elementos vasculares no cérebro e até mesmo neurônios. O CB2 foi identificado pela primeira vez em neurônios do sistema nervoso periférico (SNP) e posteriormente em neurônios do tronco cerebral e cerebelar. A expressão de CB2 também foi observada em algumas outras áreas do SNC (ver em Riquelme-Sandoval et al., 2020).

O sistema endocanabinoide é um sistema molecular responsável por regular e equilibrar muitos processos no corpo, incluindo resposta imune, comunicação entre células, apetite e metabolismo, memória e muito mais. É através desse sistema de receptores e enzimas metabólicas que os canabinoides interagem com o corpo humano e desencadeiam efeitos benéficos. 

O nível constitutivo dos endocanabinoides é denominado “Tônus Endocanabinoide”, e esse nível varia de acordo com o tecido específico em que são encontrados. Esses níveis dependem de sua taxa de produção menos a sua taxa de receptação e degradação enzimática, o que resulta consequentemente na ativação de receptores. O tônus endocanabinoide, numa perspectiva mais ampla, resulta do nível de AEA e 2-AG de um indivíduo, com base em sua síntese, degradação e densidade espacial dos receptores endocanabinoides no corpo. Os níveis desses endocanabinoides mantêm a homeostase e regulam a dor, o metabolismo e quase todos os outros processos do corpo. Por essa razão, a diminuição do tônus endocanabinoide pode estar relacionada a diferentes problemas clínicos (Silver et al., 2019).

1.2 Ação dos fitocanabinoides no SEC

Apesar de terem propriedades farmacocinéticas semelhantes, os fitocanabinoides THC e CBD, apresentam propriedades farmacodinâmicas distintas (Greb e Puschner, 2018). O THC atua diretamente em receptores CB1 e CB2 como um agonista parcial. O THC pode atuar como agonista e antagonista no receptor CB1 para produzir seus efeitos psicoativos, enquanto os efeitos imunológicos e anti-inflamatórios estão relacionados à ativação do CB2 (Pertwee, 2008). 

Por outro lado, o CBD tem baixa afinidade com CB1 e CB2, com atividade antagonista fraca em CB1 e atividade agonista inversa em CB2. No entanto, o CBD pode atuar indiretamente como agonista em ambos os receptores, inibindo a hidrólise da amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH) e recaptação de AEA. O CBD interage indiretamente com os receptores, sendo um modulador alostérico negativo no sítio ortostérico de CB1 e alterando a potência e eficácia do ligante ortostérico sem ativar diretamente o receptor (Freeman et. al., 2019).

O CBD também exerce seus efeitos por meio da interação com outros receptores, como o receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR) mediando resposta anti-inflamatória (Esposito et al., 2011), com o receptor de glicina (GLRA3), mediando atividade analgésica (Xiong et al., 2012), com os receptores de serotonina 5-HT1A e 5-HT3A, produzindo efeito antidepressivo e ansiolítico (de Mello Schier et al., 2014) e com receptores vaniloides (VR1), mediando resposta analgésica (Bisogno et al., 2001; Greb e Puschner, 2018). Embora o mecanismo de ação completo da farmacologia do CBD ainda não tenha sido elucidado, está claro que o CBD, que é não psicotrópico, exerce diversos efeitos em vários sistemas do corpo (Hurd, 2020) demonstrando efeitos antiepilépticos, ansiolíticos, anti-inflamatórios e analgésicos (Izzo et al., 2009; Yu et al., 2021).

Além da ação do THC e do CBD em receptores canabinoides “clássicos”, ambos THC e canabidiol (CBD) são antioxidantes anti-inflamatórios potentes com atividade superior à das vitaminas C e E por meio de mecanismos não canabinoides (Hampson et al., 1998). O CBD inibe a conversão hepática de THC para 11-hidroxi-THC, que é possivelmente mais psicoativo, e prolonga sua meia-vida, reduzindo sua psicoatividade e atenuando a ansiedade e taquicardia induzida pelo THC (Russo & Guy, 2006); antagoniza sintomas psicóticos; e atenua o efeito aperiente do THC, bem como seus efeitos na memória de curto prazo (ver em Halawa, Furnish, & Wallace, 2018). O CBD também inibe o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) em um modelo de roedor de artrite reumatóide. O CBD demonstrou aumentar a sinalização do receptor de adenosina A2A via inibição do transportador de adenosina (Halawa, Furnish, & Wallace, 2018). Os canabinoides também são muito ativos em vários sítios gastrointestinais e viscerais mediando respostas de dor (Izzo & Sharkey, 2010).

1.3 O SEC em animais

O sistema endocanabinoide (SEC) foi identificado em quase todos os animais, de mamíferos complexos como primatas a animais filogeneticamente primitivos como os cnidários. Os receptores canabinoides são expressos na maioria dos animais, incluindo vertebrados (mamíferos, aves, répteis, e peixes) e invertebrados (ouriços-do-mar, sanguessugas, mexilhões, nematoides e outros). O animal mais primitivo em que um SEC foi observado é a Hidra (H. vulgaris), um cnidário na classe Hydrozoa, que é o primeiro animal a desenvolver uma rede neural. Desta forma, é claro que todas as espécies veterinárias contêm um SEC e portanto, é fundamental uma compreensão da função do SEC nessas espécies para que seja possível o desenvolvimento de aplicações clínicas para os endocanabinoides e fitocanabinóides.

Alguns insetos como a abelha ocidental, (Apis mellifera), a mosca da fruta comum (Drosophila melanogaster), o andarilho aquático (Gerris marginatus), a larva da lagarta-do-cartucho (Spodoptera frugiperda) e o besouro escuro (Zophobas atratus) não expressam receptores canabinoides. Estas espécies de insetos possuem todos os outros receptores de neurotransmissores encontrados em mamíferos, e não possuem apenas receptores canabinoides. Este é o único caso em neurobiologia comparativa que um neurorreceptor de mamífero está ausente em insetos (Ecdysozoa). Uma hipótese para essa ausência de receptores canabinoides em insetos é a falta de ligantes endocanabinoides. Os insetos fabricam o mínimo ou nenhum ácido araquidônico, que é um precursor na síntese dos endocanabinoides (ver em Hartsel et al., 2019)

1.3.1 SEC em cães

Em espécies de vertebrados, existem importantes diferenças inter e intraespécies nos locais anatômicos e na densidade espacial dos receptores canabinoides. Por exemplo, os receptores endocanabinoides em humanos são escassos no tronco cerebral e no bulbo, que são responsáveis pelo controle de funções autonômicas vitais, como respiração e frequência cardíaca. Esse fato é o motivo pelo qual a cannabis tem um perfil tão seguro em humanos. Segundo Silver (2019), as evidências publicadas indicam que a cannabis com altas concentrações de THC pode não ter um perfil tão seguro para espécies veterinárias como o cão, devido à alta densidade espacial dos receptores CB1 no cerebelo e no bulbo do cão (Dewey et al., 1972; Silver, 2019). Segundo este autor, a “ataxia estática”, que é uma reação neurológica única ao THC no cão, é explicada por essa alta concentração de receptores CB no cerebelo. A ataxia estática foi descrita pela primeira vez em 1899 por Dixon em seu estudo farmacológico do cânhamo indiano em uma variedade de espécies, incluindo humanos (ver em Silver, 2019).

A localização de receptores CB1 no sistema nervoso de cães saudáveis tem sido determinada por meio de imunohistoquímica, e futuramente técnicas mais sensíveis devem ser utilizadas para elucidar a densidade de receptores no cão. Regiões com maior densidade de receptores foram o córtex cerebral, o hipocampo, mesencéfalo, cerebelo, bulbo e substância cinzenta da medula espinhal. A alta expressão de CB1 também foi encontrada em fibras do globo pálido e da substancia nigra. Astrócitos positivos para CB1 foram encontrados em todas estas regiões, além de alta expressão de CB1 em células ependimárias. CB1 também foi encontrado em neurônios e células gliais do gânglio da raiz dorsal e células de Schwann do sistema nervoso periférico, indicando um possível papel do sistema endocanabinoide na neurogênese, na modulação da gliogênese e na mielinizacão (Freundt-Revilla et al., 2017). 

Em relação à expressão de receptores CB1 em regiões vitais no tronco encefálico, foram encontrados neurônios com forte imunorreatividade CB1 na substância nigra, pars reticulata, no núcleo oculomotor e no núcleo rubro. Além disso, foi observada imunorreatividade moderada de CB1 na substância cinzenta periaquedutal (PAG). No bulbo, observou-se uma forte imunorreatividade CB1 no núcleo coclear e no núcleo do trato espinhal do trigêmeo. Especificamente não foram encontrados receptores CB1 em regiões diretamente relacionadas a modulação respiratória. Desta forma, estudos mais aprofundados sobre o papel destes receptores na modulação cardiorespitatoria poderão nos ajudar a compreender a segurança do uso de fitocanabinoides em cães.

Receptores CB1 também foram encontrados nas glândulas salivares, folículos pilosos, pele e hipocampo em cães (ver Silver, 2019). Existe uma expressão diferencial de receptores CB1 durante o desenvolvimento e no envelhecimento. Receptores CB1 estão presentes no embrião de cães nos tecidos epiteliais e também na maioria das estruturas sistema nervoso central e periférico, ouvido interno, epitélio olfativo e estruturas relacionadas, olhos, e glândula tireóide (Pirone et al., 2015). Como o que foi encontrado em ratos e humanos, o envelhecimento parece reduzir a expressão de receptores CB1, já que cães com 10 anos de idade tiveram menor expressão destes receptores que cães jovens (Freundt-Revilla et al., 2017).

Receptores CB1 são expressão na pele, em diversas regiões como o citoplasma celular da camada basal e suprabasal, bainhas epiteliais internas da raiz e os músculos eretores do pelo, Sebócitos, fibroblastos, Mastócitos. Os receptores CB1 foram regulados positivamente em pacientes caninos com dermatite atópica (Campora et al., 2018). 

Enquanto a estrutura do receptor CB1 entre todas as espécies de mamíferos é altamente conservada, foram observadas diferenças nas sequências de proteínas do receptor CB2 em humanos, ratos e caninos. As afinidades de ligação do ligante endógeno para o receptor CB2 canino são cerca de 30 vezes menores do que os receptores CB2 humanos e de rato (Ndong et al. 2011), que pode conferir efeito distintos de agonistas de CB2 nestas espécies (ver Silver, 2019). 

A distribuição de receptores CB2 no cão ainda é incerta e faltam estudos que descrevam a expressão do receptor CB2 no SNC nesta espécie. Estudos sobre a distribuição de receptores CB2 no cão estão concentrados a estudos da pele, que mostram em tecidos de cães saudáveis apresentam forte imunorreação CB2 em células B de folículos linfoides e imunorreação difusa em células da derme, incluindo células perivasculares com morfologia de mastócitos, fibroblastos e células endoteliais. Além disso, os receptores CB1 e CB2 estão presentes tanto na epiderme de cães saudáveis quanto em cães com dermatite atópica, no entanto cães diagnosticados com dermatite atópica parecem ter uma supra regulação do sistema endocanabinoide (Campora et al., 2012). 

Freundt-Revilla e colaboradores (2018) mostraram expressão moderada a forte de CB2 em mais de 90% de células gliais ramificadas na substância cinzenta e branca da medula espinhal cervical de cães saudáveis. Além disso, foi encontrada imunorreação leve a moderada nos neurônios dos cornos ventral e dorsal. Apesar da que inicialmente se pensava que expressão do receptor CB2, ocorrer apenas em tecidos periféricos (principalmente órgãos e células imunes), vários estudos demonstraram a expressão de CB2 na microglia, oligodendrócitos, astrócitos e células endoteliais no SNC saudável (ver em Freundt-Revilla et al., 2018).

Além disso, em cães com meningite responsiva a esteroides e espirocercose intraespinhal, o CB2 foi fortemente expresso não apenas em células gliais, mas também na superfície celular de leucócitos infiltrados nos locais da lesão, mostrando uma suprarregulação. um sistema endocanabinoide em cães com doenças inflamatórias do SNC, destacando o sistema endocanabinoide como um alvo potencial para o tratamento de doenças inflamatórias do SNC (Freundt-Revilla et al., 2018).

Além da localização de receptores clássicos, recentemente, Galiazzo e colaboradores (2018) estudaram por imunohistoquímica, a distribuição dos receptores canabinoides CB1, CB2, receptor acoplado à proteína G 55 (GPR55) e receptor alfa de ativação da proliferação de peroxissomos (PPARα) no trato gastrointestinal canino. Os autores mostraram ampla distribuição destes receptores canabinoides (CB1, CB2, GPR55 e PPARα) no trato gastrointestinal do cão e baseados no papel protetor do SEC na doença inflamatória intestinal, sugerem o uso terapêutico de agonistas dos receptores canabinoides no alívio de distúrbios de motilidade e hipersensibilidade visceral em enteropatias agudas ou crônicas caninas (Galiazzo et al., 2018). 

1.3.2 SEC em gatos

Estudos sobre a distribuição de receptores canabinoides em gatos ainda são escassos, apesar do crescente número de estudos que estão sendo publicados nestes últimos anos.

Um estudo sobre a distribuição imunohistoquímica de CB1 e hidrolase de ácido graxo em ovários e ovidutos de felinos mostrou uma expressão diferencial de CB1 e FAAH durante diferentes estágios da função ovariana. Esses achados sugerem que folículos em estágio avançado e corpos lúteos (CL) podem responder diferentemente à intervenção de endocanabinoides ou compostos de entourage. Além disso, os autores do artigo advertem que a modificação do SEC durante a gravidez por intervenção farmacológica ou o uso de fitocanabinoides pode afetar adversamente a fertilidade e a gravidez. Estudos adicionais são indicados, os dados sugerem que seria prudente evitar o uso de tais agentes em animais reprodutivos (Pirone et al., 2017).

Receptores CB1 e CB2 e PPAR-α são distribuídos por toda a pele em gatos saudáveis e alérgicos (dermatite por hipersensibilidade). Na pele felina normal, esses receptores estão distribuídos principalmente no compartimento epitelial. A expressão do receptor aumentou na hipersensibilidade em comparação com a pele saudável, com as principais alterações de distribuição sendo suprabasal para CB1, dérmica para CB2 e expressão marcada de PPAR-α na epiderme hiperplásica e infiltrado perivascular. O aumento da expressão de receptores canabinoides na pele de gatos com dermatite de hipersensibilidade sugere uma estratégia de proteção endógena e pode apoiar o uso de receptores canabinoides naturais ou agonistas de PPAR-α para tratar a dermatite de hipersensibilidade felina (Miragliotta 2018).

Os receptores canabinoides e receptores relacionados a canabinoides são amplamente expressos na mucosa oral de gatos saudáveis e são regulados positivamente durante o curso da gengivoestomatite crônica felina. A presença de receptores canabinoides clássicos e não clássicos em tecidos saudáveis sugere o possível papel do SEC na homeostase da mucosa oral felina, enquanto sua superexpressão nos tecidos inflamados de gatos com gengivoestomatite crônica sugere o envolvimento do SEC na patogênese desta doença, com possível papel na inflamação e dor. Como nas outras condições inflamatórias citadas, o SEC pode ser considerado um potencial alvo terapêutico para pacientes com gengivoestomatite crônica felina (Polidoro et al., 2021).

Os receptores canabinoides CB1 e CB2 e os receptores canabinoides GPR55, PPARα, TRPA1 e receptor de serotonina 5-HT1a apresentaram ampla distribuição nas camadas do trato gastrointestinal dos felinos. CB1R-imunorreatividade (CB1-IR) foi observada em células epiteliais gástricas, células enteroendócrinas intestinais (EECs) e células caliciformes, mastócitos da lâmina própria (MCs) e neurônios entéricos. CB2R-IR foi expresso por EECs, enterócitos e macrófagos. GPR55-IR foi expresso em EECs, macrófagos, imunócitos e neurônios. O PPARα-IR foi expresso por imunócitos, células musculares lisas e células enterogliais. TRPA1-IR foi expresso por neurônios entéricos e cálice intestinal células. O receptor 5-HT1a-IR foi expresso por células epiteliais gastrointestinais e células do músculo liso gástrico. Estes dados podem auxiliar no futuro o uso o uso terapêutico de canabinóides em doenças inflamatórias gastrointestinais (Stanzani et al., 2020).

1.3.3 Segurança do uso de fitocanabinoides em cães e gatos

A busca por produtos a base de cannabis para o tratamento de animais de companhia está crescendo no mundo, assim como o interesse da indústria farmacêutica neste mercado. No entanto, no Brasil, a comercialização de produtos à base de cannabis ainda é limitada. Recentemente foi liberada a importação e a comercialização de alguns produtos a base de cannabis para pacientes humanos. Até o momento a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e o Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA) não se pronunciaram sobre a liberação da comercialização ou da importação de produtos à base de cannabis para animais.

A grande limitação ao acesso a produtos à base de cannabis no Brasil aumenta ainda mais a necessidade de regulamentação de produtos à base de fitocanabinoides e torna a prescrição, a segurança e os resultados clínicos muito incertos. É fundamental que haja uma regulamentação destes produtos para que estas questões sejam resolvidas. 

Recentemente, diversos estudos abordaram a avaliação farmacocinética do CBD em cães (Bartner et al., 2018; Deabold et al., 2019; Gamble et al., 2018; McGrath et al., 2018; Vaughn et al., 2020; Wakshlag et al., 2020). Os efeitos do CBD em cães são dose-dependente (Bartner et al., 2018) e na dosagem de 2 mg/kg duas vezes ao dia, o CBD oral tem meia-vida curta (t1/2) variando de 1 a 4,2 h e tempo para atingir concentração sérica máxima (tmax) variando de 1,4 a 1,5 h (Deabold et al., 2019; Gamble et al., 2018).

Ao comparar três formas farmacêuticas distintas (grânulos de óleo microencapsulados orais, óleo com infusão de CBD oral ou creme transdérmico com infusão de CBD aplicado nas orelhas), Bartner e colaboradores relataram uma absorção transdérmica incompleta e um baixa concentração plasmática em cães que receberam o creme transdérmico com infusão de CBD (Bartner et al., 2018). De fato, o óleo oral com infusão de CBD exibiu o melhor perfil farmacocinético com a maior Cmax e exposição sistêmica (Bartner et al., 2018). Uma baixa biodisponibilidade da administração oral de CBD tinha sido relatada anteriormente (Samara et al., 1988), potencialmente devido ao efeito de primeira passagem (droga metabolizada no fígado antes de atingir a circulação sistêmica).

Em relação à segurança, o uso de CBD em cães geralmente é bem tolerado, com raros e leves efeitos colaterais (Gamble et al., 2018; McGrath et al., 2018), onde o número e o tipo de efeitos colaterais são semelhantes aos do placebo (Vaughn et al., 2020). Cães toleraram muito bem doses altas de CBD de 2 a 62 mg/kg, e embora os sintomas tenham sido relacionados ao CBD, todos eles foram classificados como leves, definido como “atividades da vida diária não foram impactadas e nenhuma intervenção foi indicada”. A grande maioria desses efeitos foi relacionada ao trato GI (náuseas, vômitos, diarreia), embora efeitos constitucionais (letargia, hiperestesia), efeitos neurológicos (tremor muscular, ataxia) e aqueles classificados como oculares, dermatológicos e respiratórios também foram observados (Vaughn et al., 2020). Apesar da baixa incidência de efeitos colaterais do CBD, em muitos estudos houve aumento da fosfatase alcalina após o uso do CBD (Gamble et al., 2018; McGrath et al., 2019; McGrath et al., 2018; Vaughn et al., 2020), mas sem exceder os valores de referência normal da espécie (Vaughn et al., 2020). A elevação da fosfatase alcalina após a administração de CBD pode estar relacionada à indução da enzima microssomal hepática pelo CBD e/ou THC, sem significar danos reais ao fígado. 

O uso do THC ou da combinação de CBD/THC pode produzir efeitos colaterais clinicamente mais significativos em comparação com o uso do CBD sozinho. Sinais neurológicos como hiperestesia/déficits proprioceptivos que foram observados com o uso do CBD e THC (Chicoine et al., 2020), são relacionados a ação do THC em receptores CB1 (Chicoine et al., 2020). Na verdade, o CBD modifica o efeito do THC por meio de mudanças na absorção, distribuição (farmacocinética) e/ou o CBD modifica o efeito do THC via efeitos (farmacodinâmicos) aditivos, sinérgicos ou antagônicos (Vaughn et al., 2020).

Como agonista de receptores CB1, os efeitos psicoativos do THC são indesejáveis em todas as espécies veterinárias. Silver (2019) argumenta que cães em particular podem sofrer de “Ataxia Estática” após exposição ao THC em doses >0,5 mg/kg IV. Esse efeito seriam devido a alta densidade de receptores CB1 no cerebelo do cão. No entanto, a tolerância oral ao THC pode ser alcançada no cão após 7 a 10 dias de exposição a doses baixas de 0,05 a 0,1 mg/kg de THC duas vezes ao dia por via oral. Esta “adaptação” removerá os efeitos neurológicos adversos do THC, descritos como “Ataxia Estática”, mas ainda o THC será medicinalmente eficaz, apesar dos efeitos sedativos em doses mais altas de THC (Hartsel, 2019 e Silver, 2019).

Até o momento, apenas dois estudos relataram o perfil farmacocinético do CBD em gatos (Deabold et al., 2019; Kulpa et al., 2021). A administração de CBD 2 mg/kg apresenta um  tmax de 2 h e Cmax de 43 ng/mL em gatos (Deabold et al., 2019). Em um estudo com doses crescentes de CBD (2,8 mg/kg – 30,5 mg/kg), a dose de 25 mg/kg de óleo CBD resultou o tmax médio de 3,3 h e Cmax de 250 μg/mL (Kulpa et al., 2021). Mesmo em doses mais altas, todos os efeitos colaterais foram leves, transitórios e resolvidos sem intervenção médica. Sintomas gastrointestinais foram mais comuns com formulações contendo MCT enquanto sintomas constitucionais (letargia, hipotermia), neurológicos (ataxia) e oculares (protrusão membrana nictitans) foram mais comuns com óleos contendo THC (óleos CBD/THC e THC). Não houve alterações clinicamente significativas no hemograma ou em marcadores bioquímicos em nenhuma das doses avaliadas.

Níveis plasmáticos mais elevados dos canabinoides e seus metabólitos após a administração do produto combinado CBD/THC são sugestivos de uma interação farmacocinética entre CBD e THC (Kulpa et al., 2021). Vale ressaltar as diferenças na farmacocinética interespécies, onde gatos apresentam menor cinética de absorção oral e maior tempo de retenção, onde a Cmax foi 7 vezes menor nos gatos em comparação com os cães, sugerindo diferentes recomendações de dosagem em felinos e caninos (Deabold et al., 2019).

Apesar destes dados preliminares indicarem ótima tolerabilidade do uso do fitocanabinoides em cães e gatos a curto prazo, atualmente não há dados toxicocinéticos sobre o uso crônico de CBD em animais de companhia. Isso leva à necessidade de mais estudos controlados, randomizados e bem delineados para a avaliação da farmacocinética, segurança e efeitos a longo prazo do uso do óleo e creme de CBD, especificamente em termos de acumulação nos tecidos e toxicidade hepática.

1.3.4 Evidências clínicas mais relevantes sobre o uso de fitocanabinoides em pequenos animais

Nos Estados Unidos, as principais razões pelas quais os tutores de cães e gatos optaram por usar produtos à base de cannabis são o controle da dor, convulsões, neoplasias, melhorar a qualidade de vida e diminuir a ansiedade ou outros problemas comportamentais (Kogan et al., 2019). Apesar do vasto uso de produtos à base de cannabis em animais pelo mundo, infelizmente, poucos estudos avaliaram os efeitos clínicos a longo prazo, incluindo benefícios e eventos adversos em cães e gatos. Estudos recentes se concentram no efeito ansiolítico, antiepiléptico e analgésico dos fitocanabinoides em cães.

Embora alguns estudos pré-clínicos e clínicos tenham demonstrado os potenciais efeitos ansiolíticos da administração de CBD em humanos (Bitencourt e Takahashi, 2018), outros estudos ainda apontam evidências insuficientes de que o CBD seja eficaz no tratamento da ansiedade (Black et al., 2019; Spinella et al., 2021). Como ainda existem muitas diferenças na distribuição e afinidade de receptores canabinoides entre as espécies, ensaios de alta qualidade em grande escala, randomizados e controlados por placebo para uso de CBD em animais de companhia são necessários para poder analisar corretamente a eficácia, segurança e riscos do uso de fitocanabinoides. Atualmente, não há dados disponíveis sobre o uso de CBD em gatos para ansiedade. 

Um estudo sobre o efeito do CBD num modelo de medo induzido por som em cães relatou que o CBD em 1,4 mg/kg PC/dia não exerceu efeitos ansiolíticos (Morris et al., 2020). Embora a administração de óleo CBD em cães de abrigo tenha sido capaz de reduzir o comportamento agressivo em relação a humanos (Corsetti et al., 2021), evidências ansiolíticas não foram observadas em cães suplementados com óleo CBD (Corsetti et al., 2021) ou que receberam biscoitos com CBD (Morris et al., 2020). 

A ação do sistema endocanabinoide no controle da dor é bem conhecida, onde endocanabinoides suprimem a dor através de vários mecanismos envolvendo tanto a transmissão da dor em si como o processo inflamatório. Uma revisão dos ensaios clínicos no tratamento da dor mostra eficácia significativa para canabinoides em uma variedade de condições humanas como: dor neuropática, dor oncológica e espasticidade (Russo & Hohmann, 2013).

Atualmente, cinco estudos discutiram o efeito de fitocanabinoides no manejo da dor crônica em cães (Gamble et al., 2018; Kogan et al., 2020; Martello et al., 2019; Mejia et al., 2021; Verrico et al. ., 2020). Infelizmente, nenhum estudo abordou a dor felina, seja aguda ou crônica. A suplementação com CBD, fornecida por administração oral de óleo de CBD (Gamble et al., 2018), ingestão de comprimidos enriquecidos com CBD (Martello et al., 2019), óleo de cannabis enriquecido com CBD fornecido em alimentos (Kogan et al., 2020) e a ingestão de óleo de CBD ou CBD em capsulas lipossomais (Verrico et al., 2020) em doses de 0,3–4,12 mg/kg de peso corporal aliviou a dor osteoartrítica (OA) e melhorou a qualidade de vida de cães de companhia. 

Kogan e colaboradores (2020), usando doses crescentes de óleo de CBD, até relataram que em cães em uso de gabapentina, um medicamento usado para tratar a dor neuropática, a suplementação adicional de CBD permitiu que um terço dos cães abandonasse o medicamento e outro terço dos cães conseguiu reduzir suas doses. Além disso, neste estudo foi relatado que uma ampla gama de doses (0,3-4,12 mg/kg de peso corporal) era necessária para alcançar os efeitos analgésicos na dor crônica da OA canina, onde alguns responderam a pequenas doses de CBD, enquanto outros exigiam doses maiores para o tratamento (Kogan et al., 2020). Como visto em humanos, estas doses diferentes para produzir o mesmo efeito sugere diferentes tolerâncias à dor e diferentes necessidades de dosagem em cães (Allweiler, 2013). 

No entanto, num estudo recente, utilizando análise objetiva da marcha, contagens de atividade (através de acelerometria) e instrumentos de metrologia clínica, num estudo duplo-cego, cruzado e controlado por placebo, Mejia e colaboradores (2021) não observaram nenhum alívio da dor da OA usando o tratamento com CBD. Neste estudo ainda foi observado elevação nas enzimas hepáticas e vômitos como efeitos colaterais (Mejia et al., 2021). Apesar de preliminares, estes estudos apontam para um possível efeito benéfico do CBD em cães com osteoartrite e mostam que o CBD é bem tolerado em cães. No entanto, são necessários estudos randomizados e controlados para determinar a dosagem, eficácia e segurança da administração de CBD sozinho ou em combinação com outros analgésicos, levando em consideração raça e diferenças individuais.

Em um estudo randomizado, cego e controlado por placebo, McGrath e colaboradores (2019) avaliaram o efeito de óleo de cannabis rico em CBD em casos de epilepsia idiopática refratária comparado ao manejo tradicional. Este estudo incluiu cães que recebiam antiepilépticos tradicionais (brometo de potássio, fenobarbital, levetiracetam, zonisamida ou uma combinação destes), sem outras comorbidades. Os cães foram randomizados para receber óleo placebo com sabor de frango ou óleo de cannabis rico em CBD contendo 100 mg/mL de CBD com outros traços de canabinoides. Os cães receberam doses de 2,5 mg/kg a cada 12 horas e continuaram com seus antiepilépticos existentes durante as 12 semanas de teste. O exame de sangue foi realizado a cada quatro semanas para avaliar o hemograma completo, os parâmetros bioquímicos séricos, as concentrações séricas de brometo e fenobarbital e as concentrações plasmáticas de CBD. O número médio de convulsões por mês antes do início do estudo foi em média quatro e diminuiu para 2,7 após 16 semanas de tratamento para cães no grupo de óleo rico em CBD, enquanto os cães no grupo placebo permaneceram em dois por mês antes e após o início do estudo. 

Como critério, uma resposta significativa foi definida como uma redução de 50% ou mais nas convulsões, e apenas dois cães em cada grupo atingiram o objetivo de redução de 50% ou mais nas convulsões durante o estudo. A única mudança no exame de sangue foi um aumento significativo na concentração sérica de fosfatase alcalina e as concentrações plasmáticas de CBD variaram entre 150 e 975 ng/mL nos animais que receberam óleo rico em CBD. A análise de regressão sugeriu uma associação significativa entre a concentração plasmática de CBD e a redução de convulsões. Além disso, as avaliações séricas não detectaram alterações na concentração de fenobarbital para pacientes no grupo de óleo rico em CBD. 

Diferenças significativas em agressão, medo, ansiedade, treinabilidade, excitabilidade ou energia não foram relatadas para cães no grupo de tratamento. Os resultados deste estudo sugerem promessa para este produto de óleo de cannabis rico em CBD, e vale a pena prosseguir com mais estudos em que a dose é aumentada progressivamente para imitar o que é usado em estudos de controle de convulsões em humanos (McGrath et al., 2019).

1.3.5 SEC em grandes animais

Ainda existem poucos estudos sobre o sistema endocanabinoide em grandes animais. Estudos recentes mostram a distribuição de receptores canabinoides no gânglio da raiz dorsal (DRG) e no íleo de equinos. Receptores canabinoides estão presentes nos neurônios sensoriais (TRPV1, PPARγ, GPR55 e GPR3), células gliais satélites (TRPV1, PPARγ e GPR55), macrófagos (GPR55) e outras células interneuronais (PPARγ e GPR55) do DRG equino (Chiocchetti et al., 2021, Galiazzo et al., 2021a). No ileo, os receptores canabinoides apresentam uma ampla distribuição, com CB1R, CB2R e 5-HT1aR  em células epiteliais, CB2R e 5-HT1aR em células inflamatórias da lâmina própria, CB1, TRPA1 e  PPARα em neurônios entéricos e CB1R e PPARα  em células gliais entéricas (Galiazzo et al, 2021b). Estes estudos sugerem o papel do sistema endocanabinoide na modulação da dor e no manejo de doenças intestinais no cavalo.  

Da mesma forma que a distribuição de receptores canabinoides, existem poucos estudos sobre a farmacocinética do CBD e do THC em cavalos. Ryan e colaboradores (2021) investigaram a farmacocinética de um pó de CBD em óleo de semente de gergelim, administrado por via oral de 0,5, 1 ou 2 mg/kg em cavalos puro-sangue. O CBD foi bem tolerado em todas as doses e teve meias-vidas de 10,7, 10,6 e 9,88 h para cada dose. Além de investigar a biodisponibilidade do CBD e seus metabólitos, Ryan e colaboradores  também examinaram amostras de sangue para biomarcadores inflamatórios (5-hidroxieicosatetraenoico ácido (5-HETE), leucotrieno B4 (LTB4), ácido 15-hidroxieicosatetraenóico (15(s)-HETE), tromboxano B2 (TXB2), prostaglandina E2 (PGE2) e prostaglandina F2 alfa (PGF2alfa). Infelizmente, os pesquisadores não notaram a inibição das enzimas COX ou LOX nas doses fornecidas. Não foram observados efeitos comportamentais em nenhuma dose administrada no estudo (Ryan et al., 2021). 

Ainda não existem estudos publicados que comprovam a eficácia dos fitocanabinoides em patologias de equinos, apesar do interesse crescente neste tema. Um único relato de caso sugere que o CBD ajudou a aliviar um problema de alodinia mecânica de uma égua (Ellis e Contino, 2019).  Além disso, alguns grupos de pesquisa têm utilizado o óleo de cannabis, principalmente ricos em CBD, para o tratamento de ansiedade e condições dolorosas como osteoartrite, laminite e cólica (Luedke e Wilhelm, 2020). 

Para ansiedade, Luedke e Wilhelm recomendam de 80-125 mg de CBD (em óleo broad/full spectrum por via sublingual para cavalos de 545 kg de peso médio. Esse efeito parece durar de 8 a 12 horas e pode ser repetido conforme necessário; nenhuma dose de ataque é necessária. Para equídeos com peso menor (como pôneis e cavalos em miniatura), uma dose menor de aproximadamente 0,2 mg/kg de CBD por via oral provoca boas respostas. Para osteoartrite os autores conseguiram bons resultados na redução da claudicão com doses de 0,25-1 mg/kg de CBD a cada 24 h. Para cavalos de tamanho médio (~ 545 kg) pode ser usado 125 mg de pó de CBD em grãos diariamente (para osteoartrite leve e 250 mg de CBD diariamente por 3 a 4 para osteoartrite moderada). Para laminite, doses de CBD acima da média (2–5 mg/kg a cada 12–24 h) pode ser muito útil para analgesia durante um evento laminitico como adjuvante às terapias tradicionais e é bem tolerado pelos pacientes mesmo em altas doses (Luedke e Wilhelm, 2020). Estas indicações são observações preliminares e devem ser comprovadas através de estudos clínicos.

O interesse pela caracterização do sistema endocanabinoide em outras espécies animais, como bovinos e suínos tem crescido nos últimos anos. Toschi e colaboradores (2021) mostraram a ampla distribuição de receptores canabinoides no plexo mientérico do Íleo de suínos (Toschi et al., 2021) e sugerem que a manipulação do sistema endocanabinoide seja usada para tratar doenças intestinais em porcos. O mesmo grupo de pesquisadores, também demonstrou que o timol (monoterpene derivado de planta) modula a expressão dos mRNAs CB1, CB2, TRPV1 e OR1G1 no duodeno e íleo de porcos e os níveis de mRNA de enzimas envolvidas na biossíntese e degradação de endocanabinoides. Os autores concluíram que os efeitos do timol na promoção da saúde intestinal são potencialmente mediados pela ativação desses receptores (Toschi et al., 2020). Gervasi e colaboradores (2009) mostraram a presença do sistema endocanabinoide em espermatozoides e ovidutos bovinos.

A anandamida parece modular a interação espermatozoide-oviduto, pela inibição da ligação do espermatozoide e indução da liberação do espermatozoide das células epiteliais do oviduto, provavelmente pela ativação dos receptores CB1 (Gervasi et al., 2009). Além disso, níveis nanomolares de AEA foram detectados nos fluidos foliculares, sugerindo que durante a ovulação o folículo maduro pode contribuir para os níveis de AEA no oviduto para criar um gradiente endocanabinoide propício à regulação da função espermática para uma fertilização bem-sucedida. 

Infelizmente não existem estudos sobre a eficácia do uso de fitocanabinoides para o tratamento de condições destas espécies, no entanto com o interesse da indústria farmacêutica na inserção de produtos a base de cannabis no mercado veterinário, teremos mais avanços nesta área nos próximos anos.

2.  Potencial da cannabis no mercado veterinário

O uso medicinal da cannabis, que sempre ocorreu, vem sendo cada vez mais subsidiado por estudos experimentais e clínicos comprovando sua eficácia no tratamento de diferentes doenças. Um aspecto importante do seu uso é sua baixa toxicidade e indução de efeitos colaterais, principalmente em formulações com baixa concentração de THC. O interesse de médicos a respeito do uso da cannabis aumentou muito com a esperança de um produto eficaz no tratamento de condições graves e debilitantes que possuem opções limitadas de tratamento, como a epilepsia refratária, a doença de Alzheimer e a dor crônica. Atualmente convivemos com a promessa um mercado altamente rentável não só com a comercialização de produtos à base de cannabis, como também de cursos de formação de profissionais da saúde.

Quando pensamos no mercado veterinário, os dados oficiais do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) apontam que o Brasil é o segundo país na quantidade de animais de companhia. Os números de 2018 indicam a presença de 139,3 milhões de pets, onde 54,2 milhões são cães e 23,9 milhões são gatos. O Brasil já tem mais cães e gatos do que crianças em seus lares, segundo o IBGE (IBGE, 2019). Esta população enorme de animais cria uma demanda por produtos, atendimentos e serviços. Neste sentido, o mercado pet inundado com produtos para nutrição e controle de parasitas (principalmente ectoparasitas), tem outras demandas importantes relacionadas ao bem-estar e a saúde animal. 

Dentre as condições que afetam o bem-estar animal está a dor crônica. A incidência de dor crônica em cães e gatos não é conhecida, mas se considera uma condição muito comum. Uma pesquisa norte-americana mostrou que 20% dos cães e 14% dos gatos atendidos no Hospital Veterinário da Universidade de Ohio apresentaram evidências de dor (Muir III, W.W.; Wiese, A.J., Wittum, T.E, 2004). Um estudo mais recente correlaciona alterações comportamentais com dor, mostra que a prevalência de animais com sintomas de dor em clínicas especializadas/hospitais veterinários universitários varia de 28 a 82% (Mills et al., 2020). 

Fazendo os cálculos podemos prever que um número enorme de animais (no mínimo 10,48 milhões de cães no Brasil) necessitam de cuidados para o controle da dor. A condição de dor crônica mais comum encontrada em cães e gatos é a osteoartrite (OA); outras condições que podem causar dor crônica incluem doença do disco intervertebral, câncer e neuropatias/miopatias não malignas (MacFarlane et al., 2014). Como foi mencionado, o uso de óleo de cannabis se mostrou eficaz no controle da dor provocada por osteoartrite em cães. Ou seja, mercado veterinário do uso de produtos a base de cannabis para cães apenas para o tratamento da dor é enorme. Além disso, temos os outros usos (antiepiléptico e ansiolítico) que estão sendo estudados atualmente e que deverão resultar em resultados benéficos, indicando o uso de produtos à base de canabis para estas condições em cães e gatos. 

3. Fitocanabinóides com potencial terapêutico na medicina veterinária

As plantas do gênero Cannabis apresentam pelo menos três classes distintas de moléculas com potenciais atividades biológicas: os canabinoides, os flavonoides e os terpenos (Filipiuc et al., 2021).

Dentre os mais de 500 constituintes já identificados nas plantas pertencentes a esse gênero, os fitocanabinoides correspondem a aproximadamente um terço dessas moléculas (Shahbazi et al., 2020). Consistem em uma classe estruturalmente diversa de compostos químicos que ocorrem naturalmente. Apresentam, como característica química comum, uma estrutura terpenofenólica constituída por 21 átomos de carbono. Ainda, podem ser classificados em pelo menos 10 diferentes subclasses, de acordo com as semelhanças existentes entre a estrutura química dos compostos que integram cada uma dessas subclasses (Figura 1) (Filipiuc et al., 2021).

Nesse cenário, considerando a disponibilidade de evidências pré-clínicas e clínicas, os compostos pertencentes às subclasses do Tetrahidrocanabinol (Δ8-THC e Δ9-THC), do Canabidiol, do Canabigerol, do Canabinol e do Canabicromeno são os que apresentam, no momento, maiores potencialidades para a aplicação terapêutica tanto no âmbito da saúde humana quanto da saúde animal (Cital, 2021; Filipiuc et al., 2021). No entanto, demais moléculas que compõe os fitocanabinoides já elucidadas, pertencentes às subclasses do Canabinodiol, do Canabiciclol, do Canabielsoin e do Canabitriol ou, ainda, aquelas não pertencentes à nenhuma dessas subclasses, como o desidrocanabifurano, também merecem ser melhor investigadas pela indústria de produtos para a saúde.

Os fitocanabinoides pertencentes à subclasse do Tetrahidrocanabinol já estudados são geralmente classificados como agonistas parciais dos receptores CB1 e CB2 (Filipiuc et al., 2021). Seu emprego terapêutico vem sendo investigado com cautela no âmbito da saúde animal devido a existência de diferenças interespecíficas já estabelecidas. Conforme mencionado nas seções anteriores, cães, por exemplo, possuem maior densidade de receptores CB1 no cerebelo, no tronco encefálico e na medula oblonga quando comparados aos seres humanos, tornando-os mais susceptíveis a efeitos tóxicos desencadeados por essas substâncias (Gyles, 2016; Silver, 2019).

O THC apresenta, no entanto, potenciais efeitos terapêuticos como analgesia, relaxamento muscular, propriedades antieméticas e anticonvulsivantes (Hazzah et al., 2020). Os estudos disponíveis na literatura científica, associados à avaliação de produtos à base de cannabis com potencial uso terapêutico na medicina veterinária, avaliam a combinação de fitocanabinoides pertencentes à subclasse do THC em conjunto com outras substâncias relacionadas, como, por exemplo, CBD, CBG e CBC (Gamble et al., 2018; Wakshlag et al., 2020; Chicoine et al., 2020). 

O Canabidiol, principal representante da sua subclasse, não possui qualquer efeito intoxicante inerente, diferentemente das substâncias relacionadas ao Δ8-THC e ao Δ9-THC. Os mecanismos específicos que desencadeiam as atividades biológicas do CBD permanecem sob investigação. Até o presente momento, o CBD é descrito como um antagonista com baixa afinidade pelo sítio ortostérico dos receptores CB1 ou, ainda, um modulador alostérico negativo da atividade agonista do THC e do 2-AG nos receptores CB1 (Shahbazi et al., 2020). 

Além disso, ao CBD e aos demais fitocanabinoides que fazem parte dessa subclasse, tem sido atribuída a habilidade de reduzir os efeitos secundários negativos associados ao THC, como psicotoxicidade e taquicardia (Hazzah et al., 2020). Dentre os escassos estudos clínicos randomizados descritos na literatura, no âmbito da medicina veterinária, potenciais efeitos terapêuticos como a redução na frequência de convulsões em casos de epilepsia idiopática intratável em cães e a redução na percepção da dor e melhoria na qualidade de vida desses animais, são atribuídas ao emprego de produtos à base de extratos de Cannabis ricos em CBD (McGrath et al., 2019; Brioschi et al., 2020). 

O canabigerol, fitocanabinoide não psicotrópico e principal representante da subclasse que leva o seu nome, é considerado um agonista parcial dos receptores CB2 (Navarro et al., 2018). É também, em sua forma ácida, o principal precursor dos fitocanabinoides mais abundantes na planta Cannabis (Nachnani et al., 2021). Estudos pré-clínicos disponíveis atribuem a essa molécula propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes, mediadas por mecanismos moleculares distintos. No entanto, seu potencial terapêutico, que o distingue das demais moléculas, reside no fato de aparentemente ser o único fitocanabinoide, dentre os mais estudados até o momento, a interagirem com receptores α2 e 5-HT1A. Segundo Cascio (2010), o CBG é um potente agonista dos receptores adrenérgicos α2 e também um antagonista moderado dos receptores 5-HT1A.

O canabinol, por sua vez, consiste no primeiro fitocanabinoide a ser isolado dos demais componentes do extrato das plantas do gênero Cannabis. Possui propriedades anticonvulsivantes estabelecidas, porém em menor potência quando comparado com outros compostos como o Δ9-THC e o CBD (Karler et al., 1973). Além disso, de acordo com Wong (2019), quando associado ao CBD pela via intramuscular, exerce efeito analgésico superior aos fitocanabinoides não associados frente a um modelo pré-clínico de dor miofascial. No entanto, a analgesia é dose dependente e varia de acordo com a proporção de CBN e CBD presentes na mistura.

Quanto ao canabicromeno e às demais substâncias estabelecidas na subclasse em que ele figura como a principal representante, poucos estudos estão disponíveis na literatura científica, se comparadas às moléculas pertencentes às demais subclasses já apresentadas. Dentre as potencialidades terapêuticas atribuídas ao canabicromeno, destaca-se, além das suas propriedades anticonvulsivantes, o seu potencial anti-inflamatório não dependente de sinalizações moleculares relacionados à interação com os receptores CB1 ou CB2 (Delong et al., 2010; Anderson et al., 2021).

4. Produtos veterinários à base de cannabis – cenário atual e potencialidades

Considerando os países que integram a União Europeia, os Estados Unidos, o Canadá e o Brasil, a oferta de produtos à base de cannabis com registro nas agências reguladoras ou órgãos aos quais compete a fiscalização de produtos veterinários é praticamente inexistente. No momento da redação desse guia, existe somente um produto contendo cannabis para uso veterinário regularizado no mercado internacional. Trata-se de um suplemento alimentar para animais de companhia (cães e gatos) contendo óleo de cannabis com teor mínimo de THC, comercializado em diversos Estados-Membro da União Europeia, como França, Suíça e Países Baixos (De Briyene et al., 2021).

De acordo com o fabricante do produto, o suplemento alimentar é comercializado na forma de grânulos em sachê, combinando óleo de cannabis com as vitaminas B3 e B6 e com os ácidos graxos ômega-3, ômega-6 e ômega-9, a ser administrado uma vez ao dia conjuntamente à alimentação convencional dos animais. Ainda, por se tratar de um suplemento alimentar, pode ser comercializado sem a necessidade da prescrição de um médico veterinário (Creso Animal Health, 2022).

Nesse cenário, torna-se evidente a indisponibilidade de medicamentos ou produtos à base de cannabis para o tratamento da saúde animal devidamente registrados, cadastrados ou licenciados junto aos órgãos sanitários em diversos países, incluindo o Brasil. Dessa forma, a alternativa que resta aos médicos veterinários, que desejam prescrever aos seus pacientes produtos minimamente seguros e com elevados padrões de qualidade, consiste na prescrição off-label de produtos autorizados para uso em humanos. Essa prerrogativa é garantida pela Diretiva do Parlamento Europeu 2001/82/CE aos médicos veterinários que atuam nos Estados-Membros da União Europeia (União Europeia, 2001), pela Lei de esclarecimento do uso de medicamentos para animais de 1994 aos que exercem a profissão nos Estados Unidos (United States, 1994) e também pelo Código de Ética do Médico Veterinário aos médicos veterinários brasileiros (Conselho Federal de Medicina Veterinária, 2017).

No Brasil, os produtos à base de cannabis aprovados para a comercialização pela Anvisa, para uso humano, consistem em soluções para uso oral, em base oleosa, contendo extratos padronizados da Cannabis sativa ou canabidiol com elevado grau de pureza. O Mevatyl^®, único medicamento à base de cannabis aprovado pela Anvisa, contudo, trata-se de um spray destinado à administração e absorção dos fitocanabinoides através da mucosa oral. Essas são, até o momento, as únicas formas farmacêuticas industrializadas que podem estar à disposição dos médicos veterinários brasileiros na sua prática clínica, respeitando-se questões legais, éticas e morais que norteiam o exercício profissional.

Sabe-se que a administração de medicamentos a pacientes veterinários é um grande desafio. Essa é uma das razões que impulsionam pesquisadores a desenvolver novas formas farmacêuticas que viabilizem a administração de medicamentos contendo fitocabinoides, principalmente em situações que requerem o tratamento de doenças crônicas que acometem animais de companhia. Nessa perspectiva, há na literatura científica, dentre os escassos estudos que avaliam a segurança e eficácia de produtos à base de cannabis nas espécies-alvo, propostas de desenvolvimento de formas farmacêuticas de uso veterinário como, por exemplo, petiscos medicamentosos (Deabold et al., 2019) e cremes para a aplicação transdérmica (Bartner et al., 2018). 

As possibilidades no âmbito do desenvolvimento científico e tecnológico de produtos veterinários à base de cannabis são diversas, envolvendo etapas como a prospecção de novos fitofármacos e o desenvolvimento farmacotécnico de novas formas farmacêuticas capazes de viabilizar a oferta de medicamentos seguros e eficazes, que atendam às diferenças interespecíficas. Nesse contexto, a colaboração entre profissionais médicos veterinários e farmacêuticos, com amplo conhecimento acerca do emprego da cannabis medicinal na esfera da saúde animal, faz-se extremamente desejável e necessária. 

5. Cadeia produtiva de produtos para a saúde animal e dispensação de produtos à base de cannabis para uso veterinário: aspectos regulatórios

De acordo com a Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, compete à Anvisa regulamentar, controlar e fiscalizar produtos e serviços que envolvam risco à saúde pública. No entanto, no §1º do Art. 8º da Norma, consideram-se como produtos submetidos ao controle e fiscalização pela Agência somente os medicamentos de uso humano, suas substâncias ativas e demais insumos, processos e tecnologias. Dessa forma, a fiscalização dos produtos de uso veterinário, incluindo-se os medicamentos de uso exclusivo veterinário, bem como os estabelecimentos que os fabriquem, compete ao Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento, nos termos do Decreto-Lei Nº 467, de 14 de fevereiro de 1969.

Nesse contexto, até o presente momento, somente a fabricação ou importação de produtos à base de cannabis para fins medicinais para uso humano se encontram devidamente regulamentadas, por meio da RDC Nº 327, de 9 de dezembro de 2019, publicada pela Anvisa. No entanto, cabe esclarecer que, desde que atendidas as exigências legais estabelecidas para o registro de medicamentos de uso veterinário, como, por exemplo, a comprovação da segurança e da eficácia do produto na espécie-alvo perante o órgão fiscalizador, não há proibição expressa em documentos oficiais quanto ao pleito de registro de produtos que contenham como insumo farmacêutico ativo o canabidiol ou qualquer outro fitocanabinoide.

Cabe destacar que o texto da Portaria 344, de 12 de maio de 1998 da ANVISA estabelece, no parágrafo único do Art. 4º que a produção, fabricação, importação, exportação, comércio e uso de substâncias proscritas no Brasil, como, por exemplo, o THC, não são proibidos quando empregados com a estrita finalidade de desenvolver pesquisas e trabalhos médicos e científicos no Brasil, concedendo, dessa forma, amparo jurídico às indústrias e instituições que desejam investir em pesquisa, desenvolvimento e inovação, incluindo o segmento de produtos para a saúde animal.

No entanto, considerando a produção industrial de produtos à base de cannabis, seja para uso humano ou veterinário, o Art. 2º da Lei 11.343, de 23 de agosto de 2006, que institui o Sistema Nacional de Políticas Púbicas sobre Drogas, torna compulsória a importação de fitocanabinoides na condição de matérias-primas. Isso ocorre em virtude da proibição do plantio, da cultura, da colheita ou exploração de vegetais dos quais possam ser extraídas ou produzidas drogas no território nacional, cenário em que a Cannabis se encontra atualmente. Essa imposição consiste em um entrave ao desenvolvimento de produtos à base de cannabis pela indústria nacional, além de dificultar a oferta de produtos mais acessíveis em termos de preço, devido aos elevados custos relacionados à importação das matérias-primas. 

Nesse contexto, encontra-se em tramitação no Congresso Nacional, o Projeto de Lei Nº 369/2021, que dispõe sobre a aplicação da “Cannabis sativa” e seus derivados na medicina veterinária, apensado ao Projeto de Lei Nº 399/2015, que altera o Art. 2º da Lei 11.343, de 23 de agosto de 2006. O Projeto de Lei 369/2021 dispõe sobre a prescrição, fabricação, dispensação, comercialização, importação, uso pesquisa e fiscalização de produtos industrializados destinados à medicina veterinária que contenham como ativos derivados vegetais ou fitofármacos de Cannabis sativa. Se aprovados pelo poder legislativo, nos termos dos textos atuais, os projetos possibilitarão o cultivo controlado da Cannabis sativa no país para fins industriais e medicinais. Além disso, possibilitarão mudanças profundas no cenário regulatório, maior competitividade ao segmento industrial de produtos para a saúde animal e segurança jurídica aos médicos veterinários.

No que concerne à prescrição e dispensação de produtos à base de cannabis, atualmente, no Brasil, há um cenário controverso. Apesar da Resolução Nº 1138, de 16 de dezembro de 2016, do Conselho Federal de Medicina Veterinária, estabelecer como direito do médico veterinário a prescrição de tratamento que considere mais indicado e, também, utilizar os recursos humanos e materiais que julgar necessários ao desempenho das suas atividades, o Art. 13, da RDC 327/2019 da Anvisa restringe a possibilidade de prescrição de produtos de cannabis com registro no órgão aos profissionais médicos habilitados pelo Conselho Federal de Medicina.

Assim, considerando a ausência de produtos de uso veterinário à base de cannabis registrados no Brasil e a restrição imposta pela Anvisa, tolhendo a possibilidade de que os farmacêuticos realizem a dispensação de produtos à base de cannabis mediante a apresentação de uma prescrição médico-veterinária, resta, aos médicos veterinários e aos tutores, recorrerem às Associações que possuem autorização judicial para o cultivo da cannabis medicinal, como forma de garantir o acesso a produtos à base de cannabis aos pacientes não humanos.

Em termos de cenário regulatório internacional, em países como os Estados Unidos e Reino Unido, apesar de não estarem disponíveis legislações específicas acerca da prescrição e dispensação de produtos à base de cannabis no contexto da saúde animal, há orientações estabelecidas pelos órgãos responsáveis pelo registro de produtos para a saúde, que asseguram aos médicos veterinários prescrever e aos farmacêuticos dispensar produtos à base de cannabis com registro para uso em humanos a pacientes não humanos, caso seja necessário (Veterinary Medicines Directorate, 2018; U. S. Food and Drug Administration, 2021). 

A legislação uruguaia, por sua vez, assegura categoricamente a possibilidade de prescrição de produtos à base de cannabis por profissionais médicos-veterinários e sua dispensação pelos profissionais farmacêuticos de acordo com os textos estabelecidos na Lei Nº 19172/2013, no Decreto-Lei Nº 14294/1974 e no Decreto Nº 246/2021. Por essa e outras razões, o Uruguai permanece sendo uma referência mundial no que concerne a regulação sobre a cannabis.

6. Assistência Farmacêutica no contexto da saúde animal

A Política Nacional de Assistência Farmacêutica, aprovada pela Resolução nº 338, de 06 de maio de 2004 do Conselho Nacional de Saúde estabelece que:

“A Assistência Farmacêutica trata de um conjunto de ações voltadas à promoção, proteção e recuperação da saúde, tanto individual como coletivo, tendo o medicamento como insumo essencial e visando o acesso e ao seu uso racional. Este conjunto envolve a pesquisa, o desenvolvimento e a produção de medicamentos e insumos, bem como a sua seleção, programação, aquisição, distribuição, dispensação, garantia da qualidade dos produtos e serviços, acompanhamento e avaliação de sua utilização, na perspectiva da obtenção de resultados concretos e da melhoria da qualidade de vida da população. ” 

Trata-se, portanto, de um conceito amplo, podendo ser desempenhada pelos profissionais farmacêuticos tanto no contexto da saúde humana quanto da saúde animal, desde que respeitados os limites legais e éticos relacionados ao exercício de atividades privativas dos demais profissionais da saúde (Figura 2). 

Nesse cenário, é importante destacar que os farmacêuticos são os únicos profissionais da saúde legalmente habilitados para desempenharem suas atribuições profissionais privativas, como a manipulação ou dispensação de medicamentos, no âmbito das medicinas humanas e veterinária. 

Dentre um dos escassos documentos tornados públicos pelo órgão responsável pela regulamentação de produtos para uso veterinário no Brasil acerca do tema “produtos à base de cannabis”, a Coordenação Geral de Medicamentos Veterinários do Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento, estabeleceu, através de um ofício-circular, o entendimento de que a manipulação de produtos contendo canabidiol é regulamentada por meio da Portaria MS Nº 344, de 12 de maio de 1988. Na ausência de orientação técnica que estabeleça entendimento diverso, considerando o arcabouço regulatório vigente no Brasil no presente momento, pode-se estender, de maneira análoga, o entendimento de que a fabricação, o transporte, o fracionamento e a importação de produtos à base de cannabis, assim como a manipulação de produtos contendo canabidiol, devam também atender integralmente a Portaria MS Nº 344, de 12 de maio de 1988.

Nesse cenário, a assistência farmacêutica é indispensável à garantia de acesso a produtos à base de cannabis também para o tratamento de pacientes não humanos, ainda que, no momento da redação desse guia, a restrição imposta pela RDC 327/2019 da Anvisa não viabilize a dispensação desses produtos mediante a apresentação de prescrições médico-veterinárias. Contudo, espera-se que com o avanço do debate acerca do tema, no momento oportuno da revisão da RDC 327/2019, essa questão possa ser superada, a fim de garantir o acesso aos produtos à base de cannabis também aos pacientes veterinários.

De acordo com a Portaria Nº 344, de 12 de maio de 1998, que aprova o Regulamento Técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial, para produzir, fabricar, transportar, fracionar ou importar, para qualquer fim, produtos e medicamentos que possuam em sua formulação derivados da Cannabis sativa, é obrigatória a obtenção da Autorização Especial concedida pela Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde. Para que seja concedida a referida autorização, é compulsória a apresentação aos órgãos sanitários, de um profissional farmacêutico habilitado, na condição de responsável técnico pelos estabelecimentos responsáveis pela fabricação, produção, transporte, fracionamento ou importação de medicamentos que contenham ou produtos à base de cannabis. 

No ato da dispensação de medicamentos para uso veterinário, os farmacêuticos desempenham papel fundamental na promoção, manutenção e recuperação da saúde animal, através da análise crítica da prescrição médico-veterinária, da identificação de potenciais interações medicamentosas e do aconselhamento aos tutores acerca das melhores estratégias para garantir a manutenção da integridade dos produtos farmacêuticos e, consequentemente, o sucesso da farmacoterapia. Dessa forma, contribuem também para o bem-estar dos seres humanos, seja fortalecendo o vínculo humano-animal, seja prevenindo a propagação de doenças zoonóticas através de ações de educação em saúde (Davidson, 2019).

Os farmacêuticos que atuam na área veterinária são internacionalmente reconhecidos por pesquisarem e desenvolverem novos fármacos e medicamentos de uso veterinário, pela dispensação e manipulação de formas farmacêuticas para pacientes não humanos, pela promoção da educação de tutores e também por prestarem assistência aos médicos veterinários, especialmente no âmbito da identificação monitoramento e avaliação de possíveis interações medicamentosas (Kelley et al., 2021). Nesse contexto, considerando as potenciais interações existentes entre os fitocanabinoides e fármacos classificados como, por exemplo, opioides, benzodiazepínicos e inibidores da recaptação da serotonina (Cital, 2021), a cooperação entre farmacêuticos e médicos veterinários para definir os riscos e benefícios associados a estratégias terapêuticas que abarquem a prescrição de produtos à base de cannabis é imprescindível para a garantia da saúde e do bem-estar de pacientes não humanos e dos seus tutores.

7. Considerações finais

Embora o uso da cannabis medicinal em humanos e animais remonte há séculos de história, as evidências científicas acerca da eficácia dos fitocanabinoides são recentes. Isso se deve, em parte, ao status de droga ilegal atribuído à Cannabis sativa há décadas. Ainda hoje, a planta e seus derivados continuam sendo substâncias controladas no Brasil e em diversos outros países. 

A partir dos dados observados nas avaliações dos perfis farmacocinéticos e de segurança de diferentes formulações contendo CBD, realizados em cães saudáveis, o uso desse fitocanabinoide, a curto prazo, foi bem tolerado, apresentando efeitos colaterais mínimos. Contudo, dados limitados acerca do perfil farmacocinético do CBD quando administrado em felinos evidenciam diferenças nesses perfis entre cães e gatos, sugerindo a necessidade de que sejam recomendadas doses específicas para o tratamento de diferentes espécies. 

Infelizmente, até o momento, os dados disponíveis na literatura científica não permitem estabelecer uma dose universal de CBD que seja efetiva para o tratamento de cães ou gatos. Dessa forma, recomenda-se que o tratamento com produtos à base de cannabis seja individualizado, iniciando com doses baixas, sob orientação e acompanhamento profissional.

Com relação à eficácia dos produtos contendo fitocanabinoides, há poucos estudos que contemplam a realização de ensaios clínicos randomizados. Faltam, ainda, dados substanciais acerca dos efeitos da utilização contínua de produtos à base de cannabis em pacientes não humanos, para melhor compreender os aspectos relacionados à segurança do seu emprego. Desta forma, a realização de estudos multicêntricos, randomizados e controlados em cães e gatos, a fim de avaliar a segurança, eficácia, potenciais interações medicamentosas bem como os benefícios para a saúde animal decorrentes da suplementação com CBD são fortemente encorajados.

Todavia, enquanto essas informações não estão disponíveis, considerando a baixa toxicidade do CBD e a abordagem terapêutica pautada no tratamento individualizado, o uso de produtos à base de cannabis em animais de companhia se apresenta, nessas circustâncias, como uma esperança para o tratamento de diversas doenças dos animais, capaz de promover o alívio do sofrimento de pacientes veterinários.

Ainda assim, diante dos potenciais terapêutico e de mercado do CBD, do THC e dos demais fitocanabinoies presentes na Cannabis sativa, a pesquisa, desenvolvimento e inovação de produtos à base de cannabis para uso veterinário deve ser fomentada. É dever do Estado garantir às populações, humana e não humana, acesso a produtos para a saúde que sejam seguros e eficazes.

Para isso, urge a necessidade de que se estabeleça um arcabouço regulatório sólido, garantindo a competitividade ao segmento nacional de produtos para a saúde animal, fundamentado nos exemplos de regulamentação bem-sucedidos no cenário internacional. Ainda, que seja capaz de prover segurança jurídica aos médicos veterinários, enquanto prescritores e aos farmacêuticos, na condição de responsáveis pelas cadeias de produção, distribuição e dispensação de produtos à base de cannabis.

Para mais, é dever ético de médicos veterinários e farmacêuticos, enquanto profissionais legalmente habilitados a desempenharem suas atribuições no contexto da saúde animal, trabalhar ativa e cooperativamente pela descoberta de fitocanabinoides com potencial terapêutico, pelo desenvolvimento de novas formas farmacêuticas e pela garantia de acesso às melhores alternativas terapêuticas, que sejam capazes de reduzir o sofrimento dos pacientes, promovendo o bem-estar dos animais e de seus tutores. Para esse fim, a formação desses profissionais deve ocorrer de forma integrada e à luz do conhecimento científico, permitindo aos médicos veterinários prescreverem com autonomia e aos farmacêuticos garantirem a qualidade e o uso racional dos produtos à base de cannabis.

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Legendas das figuras

Figura 1. Estruturas químicas dos compostos representativos pertencentes às diferentes subclasses de fitocanabinoides (Adaptado de Filipiuc et al., 2021). 

Figura 2. Ciclo da Assistência Farmacêutica no contexto da saúde animal. 

Sobre os autores:

Diego Fontana de Andrade²

² Farmacêutico, Mestre e Doutor em Ciências Farmacêuticas. Pesquisador colaborador do Grupo de Estudos em Produção Animal e Saúde (GEPROS) da Universidade Federal de Santa Catarina.

Contato:

https://www.linkedin.com/in/diego-fontana-de-andrade-a79a0721/

Magda Medeiros

¹Professora Titular em Fisiologia da Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro (UFRRJ) – Departamento de Ciencias Fisiológicas/Instituto de Ciências Biológicas de Saúde.

Contato:

https://www.linkedin.com/in/magda-medeiros-1b3b1452/

Revisão:

Nathânia Santiago, farmacêutica, pós graduanda sctricto senso em saúde animal

Contato:https://www.linkedin.com/in/nath%C3%A2nia-santiago-28154050/

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